Science：免疫治疗期间多食用高纤维饮食可改善肿瘤对免疫疗法的反应
文献题目： Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response
中文题目： 膳食纤维或益生菌摄入对肠道菌群及黑色素瘤患者免疫治疗反应的不同影响
杂志及影响因子：
研究意义
免疫检查点阻断疗法（ICB）显著改变了癌症治疗领域的整体格局，可以改善部分晚期患者的寿命，有时甚至可延长数年的寿命。
尽管如此，仍然存在相当大部分的患者对该疗法无反应，因此，开发新的方案以改善免疫疗法的临床获益势在必行。
本研究通过评估接受 ICB 治疗的黑色素瘤患者的预后及其与益生菌或膳食纤维摄入的关系，揭示了较高的膳食纤维摄入与患者显著改善的无进展生存相关。这一发现对于接受 ICB 治疗的患者具有重要的临床意义，也为改善 ICB 疗效提供了新的视角。
导读
近年来，免疫检查点阻断疗法（ICB），如 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂，显著改变了癌症治疗领域的整体格局，可以改善部分晚期患者的寿命，有时甚至可延长数年的寿命。尽管如此，仍然存在相当大部分的患者对该疗法无反应，这些患者通常会产生高度免疫抑制的肿瘤微环境。因此，开发新的方案以改善免疫疗法的临床获益势在必行。
人类肠道微生物群是一个复杂的生态环境，由各种各样的环境暴露塑造而成，包括宿主遗传、饮食、生活环境和药物使用等。前期的研究虽然表明了肠道细菌的组成可能会影响对免疫疗法的反应，但是仍然缺乏更为详细的证据。此外，诸如膳食纤维摄入和益生菌产品的使用等因素是否会影响癌症患者的免疫治疗反应尚不清楚。
近日，来自美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心和美国国立卫生研究院的研究人员在 Science 期刊上发表了题为 Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response的研究论文，结果发现较高的膳食纤维摄入与患者显著改善的无进展生存相关，小鼠模型实验也证实这一结论。这一发现对于接受 ICB 治疗的患者具有重要的临床意义，也为改善 ICB 疗效提供了新的视角。
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主要研究内容
首先，结合患者的临床病理特征和预后，研究人员评估了与抗 PD-1 免疫疗法反应相关的肠道微生物分类群的相对丰度，发现瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和粪杆菌属（Faecalibacterium）与治疗反应有关，存在显著差异。即使在调整了潜在的混杂因素（年龄、性别、体重指数、既往治疗和抗生素使用） 后，瘤胃球菌仍然在治疗反应者肠道中显著富集。
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益生菌对 ICB 治疗效果的影响
鉴于癌症患者越来越有兴趣使用益生菌补充剂来增加肠道健康。因此，他们评估了使用益生菌产品对患者预后的影响。结果发现，服用益生菌并不会显著影响对治疗的反应率，同时，是否使用益生菌也对患者无进展生存期无显著影响。
为了更加详尽地揭示益生菌对免疫疗法的影响，研究人员借助了无菌小鼠模型进行了探索。首先，他们将接受抗 PD-1 阻断治疗后完全应答者的粪便移植到无菌小鼠中，然后分别设置不同的益生菌食用组和空白对照。接着向小鼠注射黑色素瘤细胞进行攻击，并用抗 PD-L1 疗法进行治疗。令人意外的是，与对照组小鼠相比，接受益生菌治疗的小鼠对抗 PD-L1 疗法的抗肿瘤反应减弱，肿瘤明显增大，肠道微生物组的多样性也出现了差异。
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紧接着，对接受抗 PD-L1 疗法的小鼠肿瘤浸润免疫亚群的分析显示，益生菌服用组小鼠肿瘤中 CD8+IFN-g+双阳细胞的频率显著降低。无监督的流式细胞术数据分析也证实了益生菌治疗与对照组之间免疫亚群的差异，表明了益生菌治疗小鼠的肿瘤微环境中细胞毒性 T 细胞的频率降低的事实。尽管其他研究表明，在临床前模型和患者队列中，益生菌配方和合理设计的治疗方案具有有益的临床效果。因此，益生菌制剂对癌症免疫治疗反应的影响需要更加系统全面的研究。
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膳食纤维的摄入能够改善 ICB 的疗效
前期的一些研究发现与治疗反应相关的细菌在淀粉降解和纤维发酵中发挥了重要作用，所以接下来他们评估了膳食纤维摄入对 ICB 反应的影响。分析结果表明，经临床因素调整后，每日膳食纤维摄入量每增加 5 克，进展或死亡风险就会相应降低 30%。膳食纤维摄入量与 ICB 反应率之间也存在类似的关联。
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在此之后，考虑到不同因素之间的潜在关联性，他们进一步评估了膳食纤维摄入量和益生菌的使用是否可能共同影响 ICB 患者的临床预后。他们在一个综合变量中评估了四组患者的潜在相加效应，包括膳食纤维摄入不足且未使用益生菌的患者、膳食纤维摄入不足且未使用益生菌的患者、报告膳食纤维摄入充足但未使用益生菌的患者、报告膳食纤维摄入充足并使用益生菌的人。结果表明，与其他组别相比，膳食纤维摄入充足且未使用益生菌的患者的无进展生存期显著增加。
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膳食纤维的摄入可改善 ICB 治疗后的抗肿瘤效果
在确定了膳食纤维对 ICB 患者的益处之后，他们接下来研究了调节饮食中的膳食纤维是否可以增强临床前黑色素瘤模型对 ICB 的治疗反应。为此，常规饲养的 SPF 小鼠分别被提供标准的富含纤维的全谷物饮食和缺乏纤维的饮食，并接种黑色素瘤细胞以及使用抗 PD-L1 疗法进行治疗。结果发现，与服用低纤维饮食的小鼠相比，接受富含纤维饮食的小鼠表现出肿瘤生长的显著延迟。肠道微生物组分析显示，富含纤维饮食与缺乏纤维饮食的小鼠在群落结构上存在显著差异，组间的分类也存在差异。
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粪便代谢组学数据分析显示，在接受富含纤维饮食的小鼠中，短链脂肪酸丙酸的水平显著升高。通过流式细胞术对接受治疗的小鼠肿瘤免疫亚群分析显示，高纤维饮食组与低纤维饮食组小鼠相比，肿瘤中 CD4+ T 细胞的频率显著更高。CD45+肿瘤浸润淋巴细胞的转录组测序结果也提示，在接受治疗的小鼠中，与低纤维饮食组相比，高纤维饮食组中与 T 细胞激活和干扰素反应相关基因的表达显著升高。
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结语
综上所述，这些研究数据揭示了 膳食纤维和益生菌的使用对 ICB 的不同治疗结果的关联，具有重要的临床意义。
虽然当前不能从人群队列得出明确的因果关系，但当前的临床前研究模型的结果表明：膳食纤维和益生菌均可调节肠道微生物群，不过接受低纤维饮食和食用益生菌小鼠的抗肿瘤免疫功能受损，肿瘤微环境内 IFN-g 阳性 T 细胞的应答受到抑制。
因此，在接受 ICB 治疗的患者应该考虑自己的饮食习惯以及是否需要食用益生菌补充剂调节肠道菌群。在未来，这些可能改善癌症患者预后的策略应该得到更仔细、更系统全面的评估和研究。
文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aaz7015
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策划：GoEun，梅浙
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题图来源：站酷海洛PLUS
参考文献
1. Spencer, et al. Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response. Science. 2021.
2. M. C. Andrews et al., Nat. Med. 27, 1432–1441 (2021).
3. E. N. Baruch et al., Science 371, 602–609 (2021).
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