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Nature：生酮饮食助力抗癌，阻断癌细胞营养，饿死癌细胞

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2024-10-25 19:09

题图 | Pixabay撰文 | 王聪数千年来，从古希腊哲学家希波克拉底和柏拉图开始，禁食（Fasting）就一直被认为具有健康益处。通过将身体的能量来源从葡萄糖转换为酮体，禁食可以通过代谢重塑实现这些健康益处。间歇性禁食和生酮饮食可以带来广泛的健康益处，包括减轻体重、减少炎症、增强大脑功能和预防癌症等。由禁食、高脂肪低碳水饮食或运动诱导的生酮作用（ketogenesis）被证明可以激活多种细胞信号通路。尽管已进行了几十年的研究，但目前仍未充分阐明禁食信号如何在蛋白质组水平引起基因表达的变化，从而建立生酮作用的代谢程序。2024年8月14日，加州大学旧金山分校 Davide Ruggero 团队（博士后杨浩君为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis 的研究论文。研究首次发现真核翻译起始因子eIF4E在禁食或生酮饮食期间改变身体的新陈代谢，让身体燃烧脂肪供能，而一种名为eFT508的处于临床试验阶段新型抗癌药物，可以阻断eIF4E和酮体生成途径，阻止身体代谢脂肪。在胰腺癌小鼠模型中，将eFT508与生酮饮食结合，能够阻断胰腺癌细胞的唯一能量来源（脂肪代谢），从而饿死癌细胞。研究打开了癌症的一个脆弱点，证实了饮食疗法可与现有的癌症疗法联合，从而精确地消除肿瘤。

众所周知，人类可以在没有食物的情况下存活数周之久，部分原因是身体会燃烧储存在体内的脂肪。在禁食期间，肝脏将脂肪转化为酮体来代替葡萄糖，而葡萄糖是人体正常的能量来源。该研究发现，肝脏中的真核翻译起始因子eIF4E在禁食期间变得更加活跃，即使肝脏停止了其他代谢活动，这表明eIF4E参与了生酮作用（ketogenesis）。通过追踪不同的代谢途径在禁食期间的变化，研究团队发现，eIF4E被游离脂肪酸激活，这些脂肪酸在禁食早期由脂肪细胞释放，让身体有东西可以消耗。论文第一作者杨浩君博士表示，成百上千年以来，禁食一直是各种文化和宗教习俗的一部分，人们通常认为禁食可以促进健康，而这项研究发现，禁食重塑基因表达为这些健康益处提供了潜在的生物学解释。研究团队进一步发现，当小鼠被给予主要由脂肪组成的生酮饮食时，肝脏也发生了同样的变化——燃烧脂肪产生酮体，同时eIF4E活性上升。生酮饮食（ketogenic diet）是一种高脂肪、极低碳水化合物和充足蛋白质的饮食方案。生酮饮食减少了葡萄糖的利用，导致游离脂肪酸在肝脏中转化为酮体，为生命活动提供燃料。迄今为止，生酮饮食已在多种人类疾病中显示出治疗效果，包括癫痫、内分泌和代谢紊乱、神经系统疾病、COVID-19以及癌症。具体来说，该研究发现，eIF4E在禁食时被诱导磷酸化（P-eIF4E），P-eIF4E负责控制与脂质分解代谢和酮体产生相关的基因的翻译。抑制P-eIF4E可损害对禁食和生酮饮食做出反应的酮体生成。P-eIF4E通过其5'非翻译区（5' UTR）中特定的翻译调控元件来调控这些mRNA。该研究还揭示了脂肪酸在其中发挥了重要作用，在禁食或生酮饮食期间，游离脂肪酸作为信号分子，结合并诱导AMPK激酶活性，进而增强MNK激酶的磷酸化，而MNK激酶可磷酸化eIF4E。因此，AMPK-MNK-eIF4E信号轴控制着酮体生成，揭示了一条新的脂质介导的激酶信号通路，将酮体生成与翻译控制联系起来。上述发现为治疗干预提供了机会。接下来，研究团队使用一种处于临床试验阶段的名为eFT508（也叫做tomivosertib）的抗癌药物治疗胰腺癌，该药物可使eIF4E失活，从而阻止胰腺肿瘤生长。然而，胰腺肿瘤在葡萄糖和碳水化合物等其他能量来源的支持下继续生长。由于胰腺肿瘤可以在脂肪的作用下生长，而且eIF4E在脂肪燃烧时更活跃，因此，研究团队让这些小鼠进行生酮饮食，迫使肿瘤只消耗脂肪，然后给它们服用抗癌药物eFT508。在这种情况下，eFT508切断了胰腺癌细胞的唯一能量来源（脂肪代谢），肿瘤也缩小了。