王明贵教授：全球抗菌新药研发存在的问题及进展
编者按：多重耐药（MDR）菌感染已对全球卫生与发展构成威胁。新型抗菌药物无疑是应对此问题的有效手段，但近年来有数个抗菌新药获批上市，多为现有类别药物的衍生物。在第六届华夏临床微生物学学术年会暨第十二届京港感染论坛中，复旦大学附属华山医院王明贵教授带来了题为“全球抗菌新药研发存在的问题及进展”的演讲，《感染医线》特整理如下，供读者参考。
全球抗菌新药研发面临的问题
抗菌新药研发费时耗财，全球平均每10年才能研发出6个对临床有意义的抗菌新药，每个新药研发平均需花费20亿美元，而从早期基础研究开始，原研厂家需要超过20年时间才能从该药获利。这些因素导致资本投入不积极，以美国为例，尽管出台了一些政策促进抗菌新药研发，但仍有一些厂家的投入无法收回成本，影响资本的进一步投入。近几年抗菌新药研发速度较前减慢，临床应用占比也反映出原研药份额下降，仿制药份额上升。抗菌新药研发的这种不积极的状态，是全球共同的状态，包括一些经济发达的国家亦是如此。中国在抗菌新药研发方面目前发展态势较好。为了更好地进行抗菌新药研发，目前美国的一些非盈利机构对抗菌药物研发的各个阶段给予支持并进行监督，这无疑对抗菌新药研发有一定帮助。此外，领域内专家也提出了一些解决问题的设想，比如根据发达国家GDP分摊抗菌新药研发所需费用，政府定额采购保证新药赢利，以促进厂家原研积极性等。
抗菌新药进展
近10年针对耐药G+菌的新抗菌药上市较少，针对G-菌的药物上市相对较多，与临床治疗需求相吻合。下文将介绍已在国内可及或即将在国内获批上市的部分新药，这些新药以复方制剂为主，新类别的药物相对较少。
来法莫林（Lefamulin）
来法莫林为新类别抗菌药。抗菌谱和大环内酯类药物相似，对红霉素耐药微生物和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有效，口服生物利用度25%，静脉和口服剂量相差4倍。2019年美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于社区获得性肺炎（CAP）治疗，中国正在审批中。理论上该药最合适人群是儿童，因为CAP中支原体感染比例很高，而治疗药物只有四环素类、喹诺酮类和大环内酯类。同时，我国支原体对大环内酯类耐药率高，而四环素类在8岁以下、喹诺酮类在18岁以下患者中不能使用，因此未成年患者支原体感染的治疗药物非常有限。
头孢罗膦（Ceftaroline）
头孢罗膦为第五代头孢菌素。对G+菌具有良好抗菌活性，包括MRSA、VISA（万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌）、VRSA（万古霉素耐药金黄色葡萄球菌）、PRSP（青霉素耐药肺炎链球菌），对粪肠球菌也具有一定抗菌作用，对非产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌科细菌的抗菌活性与头孢他啶相仿，对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌等G-菌无效。该药在中国已完成Ⅲ期临床试验，即将上市。
头孢比罗（Ceftobiprole）
头孢比罗为第五代头孢菌素。对G+菌的抗菌活性强，对MRSA、VISA和VRSA也具有抗菌活性，对包括铜绿假单胞菌在内的G-菌的抗菌活性与头孢他啶和头孢吡肟相仿。该药于2020年在中国获批，用于CAP和医院获得性肺炎（HAP）的治疗。
康替唑胺（Contezolid）
康替唑胺完全由国内药企自主研发，抗菌谱和抗菌活性与利奈唑胺相仿。Ⅲ期临床研究显示，其用于成人复杂性皮肤软组织感染的临床疗效与利奈唑胺相仿，白细胞降低和血小板降低的不良反应发生率低于利奈唑胺，适合长疗程、老年、肝肾功能受损的患者。作为噁唑烷酮类药物，其疗效与给药剂量相关，较低不良反应使得其可以使用更高的药物剂量，药效学指标达标率相应更好。该药已于2021年6月获批。
奈诺沙星（Nemonoxacin）
奈诺沙星为无氟喹诺酮类药物，对MRSA、PRSP具有抗菌活性，对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌的抗菌作用也有增强。该药对结核分枝杆菌无抗菌作用，考虑到CAP早期常常很难与结核相区分，采用该药进行经验性治疗，不会影响临床对结核的判断。该药的静脉及口服制剂均已在中国上市，用于CAP治疗。
西他沙星（Sitafloxacin）
西他沙星的抗微生物活性得到了全面增强，可覆盖G+菌（PRSP和MRSA）、G-菌（大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等）、厌氧菌、肺炎支原体等非典型病原体。对部分环丙沙星耐药大肠埃希菌有抗菌活性；对少数碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）有抗菌活性，且不易诱导耐药。不良反应该药已获批上市，用于治疗呼吸道和尿路感染。
头孢他啶-阿维巴坦（ceftazidime-avibactam）
头孢他啶-阿维巴坦对多重耐药（MDR）菌和泛耐药（XDR）菌有效，包括产ESBL肠杆菌科细菌、产KPC酶碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）、多重耐药铜绿假单胞菌（61%）。给药剂量2.5g q8h，每次持续2小时，肾功受损患者应剂量调整。近期报道显示，头孢他啶-阿维巴坦在CRKP中枢感染中也有良好的临床疗效。
美罗培南-韦博巴坦（Meropenem-Vaborbactam）
抗菌谱与头孢他啶-阿维巴坦相仿。8 μg/mL韦博巴坦可降低美罗培南对包括产ESBL、KPC大肠埃希菌肺炎克雷伯菌和肠杆菌属细菌菌株的MIC。该药已于2017在美国获批用于治疗复杂性腹腔感染，2018年在欧洲获批用于复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染、HAP/VAP。目前该药在国内的Ⅲ期临床研究已启动。
亚胺培南-雷利巴坦（Imipenem-relabactam）
雷利巴坦和阿维巴坦的核心结构相似，可抑制KPC和ampC酶，不能抑制金属酶。该药已于2019年在美国获批用于治疗复杂性尿路感染和复杂性腹腔感染，中国参与的国际多中心HAP Ⅲ期研究也已完成。
上述几种酶抑制剂合剂覆盖了部分CRE和碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA），但对产NDM等金属酶细菌无效。针对此类细菌正在研发的药物有氨曲南-阿维巴坦、头孢吡肟-他尼硼巴坦和Cefepime-zidebactam，前两者已完成III期临床研究。
Sulbactam-durlobactam
该药由两个酶抑制剂组成。durlobactam为二氮杂二环辛烷酶抑制剂，对D类丝氨酸酶（OXA）具有很好的抑制作用；舒巴坦具有窄谱抗菌作用，碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）对此复方制剂的敏感率达97%。该药研究中期结果公布后，研究提前终止，药物随即在美国获批上市。
Plazomicin（ACHN-490）
Plazomicin为西索霉素衍生物，被称为新糖苷类。该药对所有氨基糖苷类钝化酶稳定，但产甲基化酶细菌对其耐药。
依拉环素（Eravacycline）
依拉环素为含氟四环素衍生物，其对G-菌的抗菌活性优于替加环素，不良反应发生率较低，口服生物利用度28%。该药已于2023年3月在国内上市。
奥马环素（Omadacycline）
奥马环素的抗菌谱和抗菌活性与替加环素相仿，其对G+菌的抗菌活性更强，对G-菌的抗菌活性与替加环素相仿或略差，适用于社区获得性细菌性肺炎和急性细菌性皮肤软组织感染。
头孢地尔（Cefiderocol）
头孢地尔为铁螯合儿茶酚侧链头孢菌素，其抗菌谱广，对绝大多数G-菌具有抗菌活性，包括CRE、CRPA、CRAB，以及嗜麦芽窄食单胞菌等。该药用于治疗G-菌引起的HAP、血流感染、复杂性尿路感染。目前，国内正在进行Ⅲ期多中心研究。
多黏菌素
此类药物的发展趋势是抗菌作用增强，不良反应减少。目前国内有多个多黏菌素类在研新药，预计未来临床应用将呈增加态势。
总结
抗菌新药研发进展缓慢是全球面临的棘手问题，该类新药的研发周期长、费用高，导致药物研发机构积极性不足，相关投入也有所减少，这需要政府部门的重视以及非营利机构的支持。在耐药菌感染治疗方面，当前临床仍有许多治疗需求尚未被满足。值得欣慰的是，近年来抗菌新药研发有回暖趋势，期待新抗菌药能够为临床提供更多选择空间，缓解临床治疗压力，也利于激发新药研发的积极性。
来源：《感染医线》
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网址: 王明贵教授：全球抗菌新药研发存在的问题及进展 https://m.mcbbbk.com/newsview527843.html
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