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常见的新药临床前药效学评价(下).ppt

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2024-12-02 16:50

常见的新药临床前药效学评价(下)

新药临床前药效学评价(下) ------体内药效研究樊后兴 2016年9月目录一实验动物模型概述二实验动物的选择三试验动物模型的建立四给药途径及计量五结语动物模型一般分为自发性动物模型（难得）及诱发性或实验性动物模型（常见）两大类。模型选择——考虑与临床的相关性：敏感动物发病机制致伤因素损伤程度其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性一实验动物模型概述 4 自发性动物模型：突变系的遗传疾病和近交系的肿瘤模型，如高血糖小鼠、肥胖症小鼠、高血压大鼠等。实验性动物模型：通过化学、物理、生物等因素，人工诱发器官、组织或全身性损害，如动物发热模型、动物佐剂性关节炎模型、四氧嘧啶所致糖尿病大鼠等。动物模型的意义 1、避免了人体实验造成的风险和伦理问题 2、利于研究发病率低，病程长的疾病 3、可严格控制实验条件，排除复杂因素 4、样品收集方便，结果分析容易 6 实验动物的三个特殊要求人工培育，遗传背景清楚生活环境设施应达国标中的等级标准专门用于科研、教学、生产、检定、实验等常用实验动物小鼠、大鼠、豚鼠、地鼠（仓鼠）、兔、犬、猴、猫、小型猪、鸡等。 7 实验动物的一般选择原则 1.选用与实验动物模型要求相适应的实验动物规格（年龄、体重、性别等） 2.无特殊要求的，选成年健康动物，各种动物体重为：小鼠，18~22g；大鼠，150g~250g；家兔，1.5~2.5kg；比格犬，8~10kg；每一批动物体重相差不超过±20%。 3.选用解剖、生理特点符合实验目的要求的实验动物。同品种不同品系的动物存在特殊的反应，应注意选择应用。如Wistar大鼠、SD大鼠等。 8 4. 选用与人的机能、代谢、机构和疾病特点相似的动物。（猕猴、犬、猫、猪等） 5.选用人兽共患疾病的实验动物和传统应用的实验动物（SARS:果子狸,禽流感：鸡） 6.实验动物的选择和应用需注意符合相应的国际规范（GLP、3R原则） 9 动物实验应注意的问题遵循国际“３Ｒ”原则　　替代（replacement）　　减少（reduction）　优化（refinement）善待动物自我保护二实验动物的选择动物选择依据符合要求，品系清楚成年健康，雌雄各半特定模型，特定动物昆明种：白化小鼠－封闭群主要生物学特征：繁殖率和存活率高抗病率和适应性强广泛用于药理学和毒理学研究，如镇痛抗炎、学习记忆、神经系统等实验 1. 常用实验动物介绍 C57BL：黑色小鼠－近交系主要生物学特性：乳腺癌自然发病率低对放射线中度抵抗对结核杆菌敏感遗传背景清楚，基因组测序完成常用于转基因小鼠的制备,肿瘤学和遗传学的研究。裸小鼠－突变系主要生物学特性：先天性胸腺发育缺陷无被毛 T细胞功能缺失主要用于免疫学、肿瘤学研究和单克隆抗体的制备。 SD：白化大鼠－封闭群主要生物学特性：对疾病抵抗力较强自发性肿瘤的发病率较低对性激素敏感性高广泛用于药理学和毒理学研究，如高血压、镇痛抗炎、内分泌、药物依赖性等实验短毛豚鼠主要生物学特性豚鼠嗅觉、听觉较发达不能合成维生素C 豚鼠易引发速发性变态反应呼吸系统和消化系统抗病能力较差应用于过敏反应、皮肤刺激试验、平喘、镇咳、局部麻醉药等研究新西兰兔生物学特性听觉和嗅觉灵敏性成熟期因品种而异对致热物质敏感主要用于心血管病、热源、消化道炎症等实验比格犬国际上标准实验用犬。性情温顺、易于驯服和抓捕抗病能力强遗传性能稳定，对实验反应一致。常用于高血压、条件反射、消化系统、脑血管病等实验猕猴生物学特性大脑发达生理生殖与人非常接近易感某些人类传染病常用于药物依赖性、疫苗、行为科学和神经生理等实验 2. 动物的预筛大部分动物只要选用符合实验动物管理要求的动物就行。但有些药理实验还必须首先将这些动物进行过筛，即预筛。选择在一定药理反应指标内的动物，以免因个体差异太大而影响结果的评判，然后进行随机分组试验。如观察药物对小鼠游泳、学习记忆和抗癫痫药的转棒试验等，都应先进行预筛。类似的还有镇痛试验用小鼠；镇咳试验用豚鼠进行电刺激嗽时约有5％的豚鼠可对刺激无反应或不能发生复制反应，这些动物也应弃去；利尿药与抗慢性肾衰药试验用大鼠也需预筛，测定无蛋白尿者方可入选使用。 3. 年龄的选择一般选用成年动物。但有些实验要选用年龄不同的动物。如观察药物对生长、发育、内分泌等作用时，以幼年动物为好；而观察抗衰老作用时，则宜用老年动物或衰老过程较快的模型动物。病毒性心肌炎体