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肥胖所致肾脏损伤及可用的“治疗药物”，一文总结

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2024-12-10 03:09

肥胖人口的快速增长已使其成为全球一个主要的健康问题，且肥胖患病率的急剧攀升对慢性肾脏病（CKD）的严重程度产生重大影响，尤其是在发展中国家。大量研究报告了肥胖与CKD之间的密切关系，并可作为肾病的独立危险因素。肥胖所致肾损伤的肾脏组织学变化包括肾小球或肾小管肥大、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）或球性硬化。此外，炎症、肾脏血流动力学变化、胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱均与肥胖相关性肾病的发生和发展相关。但目前尚无针对肥胖相关性肾病的靶向治疗。

近日，Int J Mol Sci发表了一篇综述，介绍了采用肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和褪黑素来治疗肥胖所致肾损伤。结论显示，褪黑素可通过抑制炎症和氧化应激来保护由肥胖引起的肾损伤，从而揭示其治疗潜力。（扫描文末二维码，加入内分泌临床交流群）

肥胖所致的肾病

肾小球损伤

肥胖相关性肾小球病（ORG）是肥胖患者最常见的CKD并发症，其发病率从1986年到2015年增加了10倍以上，且ORG患者的平均身体质量指数（BMI）高于正常人。因此，肥胖患者在早期表现出典型ORG的临床和组织病理学特征需更加值得注意。研究发现，ORG患者的特征性组织学改变之一可能是与肾小球肥大相关的低肾小球密度。换言之，ORG患者肾单位总数的减少可能导致肾小球肥大。最近的一项研究表明，在总的肾单位相似的情况下，与非肥胖或肥胖对照组相比，ORG患者的肾小球体积更大，密度更低，硬化更多。

另外，在ORG早期，肥胖导致肾小球肥大，这可能引起肾小球足细胞增大。由于肾小球足细胞不能分裂和去分化，致使足突消失，足细胞脱落，肾小球通透性增强。大量足细胞脱落后，FSGS损伤可能会随之而来，晚期则发展为肾小球结构和功能丧失（图1）。

图1 ORG肾小球的病理生理变化

肾小管损伤

与ORG相比，肥胖相关性肾小管结构和功能损害的研究很少。在大量动物实验中，肥胖可引起肾小管损伤，包括肾小管肥大、出现脂质细胞质包涵体、肾小管间质炎症和纤维化（图2）。

图2肥胖相关性肾小管改变

此外，在糖尿病肾病中，肾小管损伤的原因可能与肥胖相关的高滤过性密切相关。肾脏对葡萄糖重吸收的主要部位是近端小管（PT），PT通过SGLT1和SGLT2增加葡萄糖和钠的重吸收，导致远端小管钠负荷减少，进而激活肾小管-肾小球反馈，导致肾小球血管扩张。

肥胖所致肾病的发病机制

研究显示，高水平肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、白细胞介素-6（IL-6）、脂联素和血管紧张素II以及代谢紊乱均与肥胖所致肾损伤相关。这些因素增加了肾脏炎症、胰岛素抵抗和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）系统激活的变化，最终导致肾损伤（图3）。

图3肥胖所致肾损伤的发病机制

炎症反应与胰岛素抵抗

在肥胖状态下，聚集在肾脏周围的脂肪组织可能会释放过量的促炎脂肪因子（如TNF-α和IL-6），减少有益的脂肪因子（如瘦素和脂联素）。促炎细胞因子参与细胞肥大、细胞外基质堆积和肾脏纤维化过程，并与尿白蛋白/肌酐比值呈正相关。与TNF-α和IL-6不同，脂联素与抗炎、抗动脉粥样硬化和胰岛素增敏作用有关，其血清浓度随着肥胖而降低。

另有研究发现，伴有胰岛素抵抗的肥胖患者血液中一些炎症生物标志物升高，如C反应蛋白、TNF-α和IL-6。而脂肪组织中的脂质代谢功能失调会导致循环中的游离脂肪酸堆积，从而引发炎症信号级联反应。促炎细胞因子的反馈作用加剧了这种病理状态，促进细胞因子的进一步分泌，并以同样的方式破坏胰岛素抵抗。

RAAS激活

越来越多的证据表明，RAAS激活在肥胖相关肾病的进展中起着关键作用。肾素是肾素-血管紧张素系统（RAS）的限速酶，其水平可以调节RAAS活性。肾素释放蛋白水解酶并刺激血管紧张素I，使其进一步水解成活性血管紧张素II，后者通过激活其受体在肾脏中发挥作用，同时促进醛固酮的分泌。醛固酮反过来又增强血管紧张素II的作用，诱导血管炎症及重构，并刺激肾脏中的盐皮质激素受体（MR）。MR激活促进肾脏血管扩张，进而损害肥胖患者的肾脏排泄功能。

脂毒性

由于脂质代谢紊乱，脂肪量超过正常范围，沉积在不该沉积的器官上，对器官造成毒性和损伤，这种现象称为脂毒性。肾脏脂毒性导致慢性肾损伤的过程包括细胞内FFA、甘油三酯和毒性代谢物（如肾小球和肾小管间质细胞中的神经酰胺）的堆积。研究表明，脂毒性的所有细胞损伤机制均可引起肾脏损伤，包括炎症、氧化应激、纤维化、细胞内信号通路改变和脂质诱导的细胞凋亡。

治疗肥胖所致肾病的药物

由于肥胖发病机制的特殊性和复杂性，其他肾脏疾病的治疗药物或方法可能不适用于肥胖相关性肾脏疾病。因此，需制定专门治疗肥胖患者肾脏疾病的干预措施。

RAS抑制剂

一般来说，RAS抑制剂通常用于治疗蛋白尿和糖尿病肾病患者，代表药物有血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB），可有效控制高血压、纠正肾脏局部血流动力学异常、减少蛋白尿、减轻炎症以及保护肾功能（图4）。

Rac1：Ras相关的C3肉毒素底物1；NO：一氧化氮

图4 RAAS和RAAS抑制剂在肥胖相关肾损伤中的作用

有研究显示，与BMI正常的患者相比，肥胖患者可能对RAS抑制剂带来的肾脏保护更为敏感。服用雷米普利（一种强效ACEI）的肥胖患者肾病进展风险显著低于非肥胖患者。替米沙坦（一种ARB）通过减少脂肪量、促进脂肪生成消耗和降低瘦素水平来发挥肾脏保护作用。此外，还可通过在ACEI中添加螺内酯（一种MR拮抗剂）来降低肥胖患者的白蛋白尿和血压。

SGLT2抑制剂

随着对SGLT2抑制剂研究的不断深入，发现其可有效阻断肾脏对葡萄糖的重吸收，将尿液中多余的葡萄糖排出体外，降低血糖，并对肾脏和心脏具有保护作用，还可通过降低脂肪和血压来作用于肾脏，甚至降低高糖状态下SGLT2的表达。大量人体和动物研究报道，SGLT2抑制剂有利于调节肾脏脂质代谢、改善炎症、预防肾病，具有促进体重减轻、尿钠排泄和渗透性利尿的累积效应。此外，通过抑制SGLT2降低近端小管内葡萄糖和钠的重吸收，可改善肥胖非糖尿病肾小球高滤过，延缓肾脏疾病进展（图5）。

图5 SGLTs和SGLT2抑制剂在肥胖相关肾损伤中的作用

褪黑素

褪黑素具有调节生物钟的功能，还具有许多机体反应的功能，如抗炎、抗氧化和抗凋亡反应，以及保护内皮细胞功能和抑制交感神经活动（图6）。肾损伤大鼠模型试验证实，外源性添加褪黑素可改善肾脏结构和功能。同样，在肥胖动物模型中也获得了类似效果，褪黑素减轻了肾损伤后的炎症反应，进而抑制氧化应激通路的后续激活，其抗氧化作用机制包括增加谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性、肾脏超氧化物歧化酶（SOD）水平和过氧化氢酶（CAT）活性。而GPx、SOD和CAT用于清除多余的活性氧（ROS），ROS的产生和释放会导致炎症、氧化应激、组织损伤和疾病进展。褪黑素还能通过抗氧化酶消除线粒体产生的过量自由基，缓解线粒体功能障碍。因此，维持稳定的抗氧化酶活性和发挥其自身的抗氧化作用是褪黑素作为肥胖相关肾病治疗药物的重要原因。

另外，褪黑素可通过抑制核转录因子-κB（NF-KB）减少促炎细胞因子等的转录，以及抑制炎症小体发挥抗炎作用。Nod样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体参与肥胖相关肾病的发生发展，可能是肥胖相关肾病的关键调节因子。NLRP3可促进IL-1和IL-18成熟，其中，IL-18可通过单核细胞和巨噬细胞促进TNF-α、IL-1和细胞间粘附分子的产生，从而对肾脏造成损害。因此，褪黑素抑制NLRP3炎症小体激活，可有效减轻肥胖相关性肾病。