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狂犬疫苗市场梳理：17家企业步入III期临床，市场竞争格局即将打破

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2024-09-15 08:40

狂犬病是一种疫苗可预防的病毒性疾病。全球150多个国家和地区存在此疾病。犬类是人类狂犬病死亡的主要原因，导致高达99%的人类狂犬病传播。在全球范围，狂犬病每年导致的费用估计达86亿美元。世卫组织牵头发起了“联合抗击狂犬病”行动，推动实现“到2030年犬类传播狂犬病零人类死亡”。

目前针对狂犬病尚无有效治疗手段，仍以预防为主。接种疫苗和使用抗狂犬病血清是主要的预防手段。其中，狂犬病疫苗是唯一用来控制和预防狂犬病的主动免疫制剂，在我国属于非免疫规划疫苗，除了为已接触狂犬病毒的人接种该疫苗，该疫苗亦可以作为暴露后预防措施进行接种。

1.狂犬疫苗市场需求大，前景广阔

1.1.国内宠物管理规模持续扩大

在单身经济、居民收入增加和资本的共同推动下，我国宠物市场规模持续扩张，其中城镇犬猫市场的规模达到2490亿元，同比增长20.6%，城镇犬猫数量合计11235万只，其中猫5806万只，犬5429万只。据中商产业研究院预测：2022年中国宠物数量可达2.2亿只，我国城镇宠物(犬猫)主达到6844万多人。虽然我国宠物数量基数大，但是宠物疫苗市场渗透率不足3%，与国外发达国家40%的水平还有很大差距，行业整体处于培育阶段。

随着人们饲养宠物习惯的逐渐兴起，我国宠物数量呈逐年增长趋势，未来随宠物市场规模的扩大、犬猫等宠物咬伤潜在风险的提升以及暴露前免疫知识的普及，人用狂犬病疫苗潜在市场将进一步提升。

1.2.狂犬病至今尚无特效治疗方法，狂犬疫苗产品市场前景广阔

狂犬病是世界上病死率最高的疾病，一旦发病，病死率接近100%，至今尚无特效治疗方法。国内狂犬病疫苗属于刚性疫苗。近年来，国内人用狂犬病疫苗每年的批签发总数量维持在6,000-8,000万支，即1,200-1,600万人份，整体批签发量基数较大。我国人用狂犬病疫苗市场规模从2015年的16.8亿元增长至2018年的28.4亿元，期间年复合增长率保持19.1%的较高增速，国际权威机构Frost& Sullivan预计到2023年我国人用狂犬病疫苗市场规模将达到42.5亿元。

2.常用细胞培养狂犬病疫苗比较

我国已上市的狂犬疫苗产品根据使用细胞基质不同可分为：二倍体细胞、Vero细胞(非洲绿猴肾细胞)、地鼠肾细胞及鸡胚细胞，其中Vero细胞是目前应用最为广泛的动物细胞基质，Vero细胞更容易生产和储存，狂犬病毒表达滴度高，因此，Vero细胞狂犬疫苗具有生产控制水平高、产量大、生产成本较低的优势。但Vero 细胞属于传代细胞，高浓度的Vero细胞DNA存在致肿瘤风险。此外，市场上的Vero细胞狂犬病疫苗均使用动物来源的血清和胰酶，产品存在外源病毒因子污染风险。

人二倍体细胞疫苗是第三代狂犬病疫苗，与动物细胞相比，人二倍体细胞狂犬病疫苗具备天然的安全性优势，无致肿瘤风险，杂质去除要求低，被世界卫生组织称为预防狂犬病的黄金标准疫苗，是目前国内传统狂犬病疫苗的有力补充，尤其适用于过敏体质者、老人及儿童等免疫力偏低的人群。但人二倍体细胞存在培养难度高，狂犬病毒表达滴度低等问题，因此人二倍体细胞狂犬病疫苗产量较低、生产成本高。

表1 我国已上市四种人用狂犬疫苗品种比较

目前，我国获批签发上市的人用狂犬病疫苗企业共有8家。2018-2020年，我国利用Vero细胞基质培养的人用狂犬疫苗批签发数量占比最大，保持在90%左右；人二倍体细胞狂犬疫苗整体呈现出逐年上升的趋势。

表2 我国上市的人用狂犬病疫苗产品主要厂商及批签发情况

3.多家企业先后布局狂犬病疫苗的研发与生产，致力于技术及产能优化

基于产量、研发进展、价格等多重因素，Vero 细胞狂犬病疫苗与人二倍体狂犬疫苗分别具有差异化优势，将推动其未来在狂犬疫苗市场的市占率不断提升。随着居民健康意识和支付能力的持续提升，上述两种研究路线将成为下一代狂犬疫苗的主流方向。

为降低外源病毒带来的疫苗安全风险，无血清培养基是继天然培养基、有血清合成培养基之后研制的一类既能满足细胞在体外较长时间生长繁殖又无需添加血清避免外源物质污染的合成培养基，是目前及未来生物工程领域的一大趋势。采用无血清培养技术可适当降低生产成本，增加目的产物表达并简化分离纯化步骤，避免外源病毒污染。

目前，我国我国狂犬病疫苗在研企业已完成III期临床试验的企业共有4家，正开展III期临床试验的企业共有14家，正开展I期临床试验的企业共有2家。其中，上海荣盛生物药业股份有限公司、天津津斯特疫苗有限责任公司及成都柏奥特克生物科技股份有限公司，为国内仅有的三家针对无血清Vero细胞狂犬病疫苗率先推进至三期临床试验的企业。

表3 我国狂犬病疫苗在研现状

4.当前狂犬疫苗发展面临的问题与困境

疫苗的质量直接关系到国家公共卫生健康与安全，下一代人类疫苗通常是为了减少不良事件或提高现有疫苗的功效而开发的。目前上市的几款狂犬疫苗在预防狂犬病方面已经取得了巨大的成功，但仍然存在一定的局限性，因此仍然需要我们利用现代生物技术进一步改进完善。

疫苗本身开发模式具有特殊性：研发即生产。车间产能的持续迭代背后存在大量时间成本、审批成本，产量决定了临床规模及商业化规模。

血清问题：无血清培养是狂犬疫苗研制中世界性的技术难题，疫苗生产均使用动物来源的牛血清和猪胰酶，产品存在外源病毒因子污染风险，给后续产品生产带来挑战。降血清至无血清是国内疫苗生产企业共同的研究趋势。

二倍体狂犬疫苗安全性强，为狂犬疫苗未来主要发展趋势之一。但存在成本高、制备困难、产量低、大规模培养难度较大等技术问题。

免疫程序的选择：世卫组织已经批准了不同的方案，例如两点皮内注射（0，3和7天）；单点肌肉注射（0，3，7天和第14-28天之间）和3周肌肉注射（0天x2，7天x1和21天x1）疫苗接种。目前国内狂犬病疫苗接种程序所采用的是肌内接种，即五针法（0，3，7，14，28天）和“2-1-1”法（0天x2，7天x1和21天x1）。选择最佳的免疫接种程序可有效降低成本和剂量。

5.技术突破

无血清培养可以有效降低血清对细胞的毒性作用和血清源性污染。减少产品批次间的差异，降低生产成本。以进行无血清Vero细胞狂犬病疫苗研发的企业为例：

上海荣盛生物药业股份有限公司

荣盛生物的冻干无血清人用Vero细胞狂犬病疫苗采用无血清培养技术大规模培养Vero细胞，培养过程不使用动物来源的血清，细胞培养水平与有血清相当，细胞密度达到1.2-1.4×10 7 /ml ，有效降低外源病毒带来的疫苗安全风险。荣盛生物的无血清规模化培养技术平台符合国家发改委《产业结构调整指导目录（2019 年本）》鼓励类“重大疾病防治疫苗无血清无蛋白培养基培养、发酵、纯化技术开发和应用”。该试验已进展至临床III期，预计于2023年完成临床试验并申报NDA。

此外，其对于冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）已经启动临床前研究。在已有的人二倍体细胞MRC-5细胞规模化培养平台技术基础上，荣盛生物研制的冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5细胞）采用固定床生物反应器（配套片状微载体），可以显著降低气泡和剪切力对细胞的影响，细胞培养密度达到 107 /ml ，解决了MRC-5细胞培养难题；生产过程采用低血清培养方式，血清用量下降一倍以上，在解决人二倍体细胞狂犬病疫苗产量低的问题的基础上，进一步降低了产品安全风险。

成都柏奥特克生物科技股份有限公司

成都柏奥特克生物科技股份有限公司拥有“无血清、无动物源成分、无抗生素添加”的大规模疫苗生产平台技术。其与中科生物申报的冻干人用狂犬病疫苗（无血清Vero细胞），系用狂犬病病毒固定毒株接种无血清Vero细胞制成，具有无血清、无动物源性成分添加的特点，能有效避免产品使用时产生过敏、发热等不良反应。目前已完成临床III期现场工作。

6.结语

中国的犬数超过1亿只，其中大部分在农村散养。消除狂犬病必须免疫动物，而与欧洲等发达国家的动物普遍免疫不同，中国接种疫苗的动物比例较少。因此，人用狂犬病疫苗属于刚性需求。随着人均可支配收入的增加，国内民众将愈发重视对疾病的预防和管理。随着中国人均可支配收入快速增长，人们付费接种疫苗的意愿和能力也将随之提高。此外，教育程度的提升会提高狂犬病疫苗接种率，这将促进人用狂犬病疫苗的销量增长。

未来随着国内企业在疫苗领域研发投入的加大，优质的技术+充足的产能，将助力患者的可及性持续提升，推动狂犬疫苗长期可持续发展。

参考文献

[1] 东莞证券-百克生物：深度报告，国内水痘疫苗龙头，带状疱疹疫苗有望率先上市

[4] 狂犬疫苗技术迭代成趋势，荣盛生物核心技术平台加持产品研发创新

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