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肠易激综合征病因及发病机制研究的新进展

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2024-09-15 23:49

(1.南京中医药大学附属南通市中医院脾胃科，江苏南通 226000;2.南京中医药大学第一临床医学院科研实验中心，江苏南京 210000;3.江苏省中医院消化科，江苏南京 210000)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)属于一类复杂性的功能性胃肠病变，以腹痛、腹胀、排便习惯和(或)大便性状改变等为临床表现，还可出现睡眠障碍、精神抑郁或焦躁、慢性疲劳综合征等胃肠道外症状[1]。该病在全球范围内普遍存在，在西方国家发病率为9%～20%，在我国北京和广州地区为发病率分别为7.26%和11%，该病是消化科门诊就诊的主要疾病之一，因此，应对IBS仍是一项重要的临床挑战。罗马Ⅳ诊断标准将IBS分为腹泻型(diarrhea-predominant IBS,IBS-D)、便秘型(constipation-predominant IBS,IBS-C)、混合型(mixed-type IBS,IBS-M)和不定型(unsubtyped IBS,IBS-U)4种类型[2]，其中以IBS-D最为常见，发病率高，影响面广，好发于中青年。IBS的确切病因及发病机制尚不清楚，最近共识指南[3]认为IBS是多因素起源，遗传因素、饮食因素、胃肠道动力异常、内脏高敏感、脑-肠轴调节异常、肠道感染和免疫因素、精神心理因素等均认为是诱发IBS发病的诱因。此外，最新的研究还表明，肠道微生物是IBS发病机制的重要关键因素。本研究旨在阐明IBS的可能的病因发病机制及肠道微生物对IBS发病机制的影响。

1 遗传因素

IBS的遗传风险范围从混合常见变异的复杂多基因病例到罕见的单基因畸变。Beyder等[4]报道，编码钠通道离子SC5NA基因突变的发现，与IBS患者腹痛相关，是基因畸变诱发IBS临床症状的一个显著例子。随后，许多单核苷酸多态性研究发现了与IBS发病机制相关的基因多态性，包括编码血清素信号的基因，免疫调节与上皮屏障功能，胆汁酸合成，大麻素受体。2015年一项全基因组关联分析(Genome wide association，GWAS)的研究还发现，谷氨酸受体和KDEL内质网蛋白保留受体2与IBS的发展风险存在一定联系[5]。一项源自瑞典、美国、希腊与意大利多中心病例对照实验结果显示，基因多态性同IBS的发病存在相关性，不管哪种类型的基因突变都会在一定程度上影响IBS。此外，此病的类型、发生率、临床特征以及风险还与不同群体、基因突变、人体中不同成分的基因型背景存在显著联系。与此同时，另一份GWAS的报道也未能证实除了肿瘤坏死因子超家族成员15中的单核苷酸多态性外，大多数单核苷酸多态性在IBS发育过程中的免疫相关基因中起主导作用[6]。总的来说，基因遗传对IBS发展的影响仍然是不确定的。

2 饮食因素

临床中发现IBS症状与饮食因素有关。饮食因素所致的IBS包括食物过敏和食物不耐受。赵思文等[7]通过对72例IBS患者进行特异性抗体检测，发现1种食物不耐受特异性IgG阳性率为66.7%，2种以上特异性IgG阳性率为56.9%，均显著高于对照组。剔除不耐受食物8周后，患者的IBS症状改善率达到62.5%，食物过敏特异性IgE阳性率与对照组比较差异无统计学意义。陈兰等[8]对通过对128例IBS患者和80例健康体检者分别进行食物特异性IgG检测，发现在IBS患者中，2种以上食物抗体阳性率达到64.1%，经剔除相应不耐受食物治疗8周后，临床症状明显总有效率为87.8%。以上两项临床研究结果均证实了食物不耐受在IBS的临床发病中起重要作用。对于其发病机制，国外研究认为，发酵性寡糖(fermentable)、低聚糖(oligosaccharides)双糖(diaaccharides)、单糖(monosaccharides)及多元醇(polyols)(简称FODMAPs)在IBS的发病中起重要作用。FODMAPs是一种短链碳水化合物，很容易被肠道细菌发酵成甲烷和氢气，但难以在肠道吸收[9]。摄入FODMAPs会导致约70%的患者出现腹胀、腹痛和其他IBS症状。短链脂肪酸也是FODMAPs发酵的另一个副产品。FODMAPs产生的气体导致IBS的腹胀症状。FODMAPs的渗透作用也增加了腔内液体，这可能导致胃肠道扩张和刺激肠道运动异常。

此外，在IBS患者中，摄入谷蛋白黏胶质，症状往往也会加重。IBS患者在食用谷蛋白后出现腹痛等相关症状，但根据组织学和血清学评估，没有明确证据表明存在腹腔疾病。这种情况，即所谓的“非腹腔麸质敏感性”，可能与IBS样症状的发展有关。

饮食还能通过调节正常肠道微环境(包括结肠发酵减少、肠道微生物组成改变、肠道免疫系统抗原活化减少)在IBS发病过程中起着至关重要的作用。食物及其分解产物可影响肠道生理的许多方面，包括运动、渗透性、微生物群、内脏感觉、脑-肠相互作用、免疫调节和神经内分泌功能，这些都与IBS的发病机制有关[10]。因此，限制引发这些变化的食物的摄入量，或纠正微生物群失调的饮食，将有助于控制IBS症状。

3 胃肠道动力异常

胃肠道动力改变是IBS的一个标志。胃肠道动力异常主要表现在①结肠动力异常：具体表现在结肠传输速度上，IBS-D患者提高，IBS-C患者降低，但还没有证实便秘(或腹泻)患者的结肠动力动力模式是否具备固定性；②肛门直肠动力异常：李超等[11]采用高分辨率肛管直肠测压(high resolution-anorectal manometry，HR-ARM)对IBS-D患者进行肛管直肠运动及感觉功能测定，结果发现IBS-D患者直肠压力、直肠肛管压力差较健康人升高，鲍聚喜等[12]采用ZJ-D3型肛肠压力检测仪对36例IBS-C患者进行直肠肛管压力测定，结果显示IBS-C组肛管直肠压差明显高于健康人；③小肠及其他部位动力异常：王深皓等[13]采用16导水灌注测压导管对16例IBS-C患者、18例IBS-D患者、18例健康人进行小肠移行性复合运动(migrating motor complex，MMC)检测，结果发现与健康对照者相比，IBS-C患者MMCⅢ相波幅及传播速度显著降低，IBS-D患者MMCⅢ相波升高，MMCⅢ相传播速度显著加快。

对于引起胃肠动力异常的原因涉及肠道神经系统(enteric nervous system，ENS)、胃肠激素、神经内分泌系统等。5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)为胃肠道关键的神经递质以及旁分泌信使，作为信号分子在胃肠道运动与感知功能调控方面发挥关键作用。5-HT主要是由肠黏膜嗜铬细胞(enterochromaffin cells，ECs)合成,对维持肠道稳态，调控胃肠分泌和肠蠕动有着重要作用。5-HT受体至少包含七种亚型，而参与胃肠动力调控的主要是5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT7。昂丹司琼等5-HT3受体拮抗剂，能抑制大鼠结肠长距离收缩和节律性推进性运动复合波；莫沙必利等5-HT4受体激动剂能够促进中、远端结肠节律性推进运动，同时抑制大鼠近段结肠长距离收缩。因此可以推断表明5-HT信号通路异常可能参与IBS的发生。胃肠激素对于胃肠运动发挥着关键性的调节作用，现今已明确的同IBS发病存在联系的胃肠激素包括P物质、胆囊收缩素、生长抑素、血管活性肠肽以及胃动素等。赵梁等[14]研究发现，与健康人对比，IBS-D患者血浆5-HT水平显著升高，血管活性肠肽水平均显著下降。此外，肠道菌群与其代谢产物能够经由肠神经元、肠肌层巨噬细胞以及神经胶质细胞等干预胃肠道蠕动。含双歧杆菌成分的发酵乳制品可提高胃肠道运转速度，在一定程度上缓解IBS-C患者的症状，且含双歧杆菌成分的益生菌，能够使胃肠道蠕动速度减慢，使IBS-D患者的大便稠度和总体症状得以改善。

4 内脏高敏感

内脏高敏感是一种由于生理刺激引起的肠内痛觉增加的状态，在IBS发病机制中至关重要。IBS患者内脏过敏的患病率为33%～90%，在IBS-D患者中有较高的发展趋势。此外，内脏过敏的IBS患者比没有内脏过敏的患者发生更严重的并发症。内脏高敏感主要表现在以下三个方面：①IBS患者对结直肠扩张(压力)刺激感，Tornblom等[15]研究表明，IBS患者直肠感觉阈值和顺应性下降，中枢内脏躯体痛觉、内脏敏感性较健康人相比明显增加。董文珠等[16]对19例正常人和42例IBS患者应用电子气压泵及灌注导管测压仪检测肛门直肠压力、直肠顺应性、直肠对容量作用的感觉，发现IBS组肛门直肠括约肌静息压、收缩压、松弛压与正常对照组相似,感觉阈值、排便阈值、疼痛阈值明显低于正常对照组,直肠顺应性降低。②IBS患者对温度的刺激呈高敏感：Zuo等[17]认为IBS患者饮冷水行为可使其内脏感觉阈值下降，IBS-D患者的感觉阈值下降与腹部症状呈负相关；③对于进餐此生理刺激，IBS患者存在高反应性表现。Arsie等[18]研究发现，IBS患者进食后可诱发腹痛、腹胀、饱胀及排便紧迫感等症状。

关于内脏高敏感产生的机制目前认为与内脏感受器敏感性增加、感觉传入神经异常、中枢内脏感觉神经元兴奋性增加有关。此外，肠道菌群在IBS内脏高敏感中具有重要作用。肠道菌群代谢产物硫化氢可作为一种神经递质参与调节肠道免疫和内脏敏感性，硫化氢可引起IBS患者腹痛症状。口服嗜酸乳杆菌制剂可使内脏高敏感性下降，这可能与肠道上皮细胞阿片类受体μ1和大麻素2型受体的表达增加有关。Distrutti等[19]对内脏高敏感大鼠模型实施了口服益生菌干预，结果显示，模型大鼠内脏敏感性大幅减弱；朱佳杰等[20]认为肠道菌群调节内脏高敏感的主要机制涉及迷走神经调控、免疫递质合成、代谢改变、肠道屏障破坏和炎症介导等方面。因此，针对肠道菌群-内脏-大脑和局部神经免疫通路可能是IBS患者内脏高敏感的潜在治疗干预。

5 脑-肠轴(brain-gut axis，GBA)调节异常

GBA是肠道与大脑之间的双向通信系统。沿着这个通道,大脑通过中枢神经系统(central nervous system，CNS)、自主神经系统(autonomic nervous system，ANS)、内分泌系统(肾上腺轴)、免疫系统ENS相连接。Hong等[21]研究表明当电击IBS患者腹部时，通过磁共振技术(magnetic resonance imaging，MRI)观察患者头部活化区域，发现患者杏仁核、脑岛、丘脑部、额中回等区域异常激活，证实了IBS存在脑-肠轴的改变；Elsenbruch等[22]利用功能性磁共振研究IBS患者直肠扩张时脑部的血流变化，发现IBS患者疼痛活化的上前扣带皮层以及前中期扣带回皮层均见血流活动提升表现，内脏高敏感的IBS患者脑岛、右侧海马及上前扣带回血流活动明显增强。早在20世纪，研究人员就发现原来认为仅存在脑组织的肽也在胃肠道中存在，这些肽被称为脑肠肽，脑肠肽主要是由胃肠道内分泌细胞分泌，具有激素和神经递质双重功能的小分子多肽类。目前发现有60余种，主要包括5-HT、P物质(substance P，SP)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)、促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasing factor，CRF)、胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)、降钙素基因相关肽(calcium gene related peptide，CGRP)等。脑肠肽的功能主要体现在以下方面：①对分布在肠道感觉神经末梢以及平滑肌细胞的有关受体直接作用，对肠道运动与感觉机能进行调控；②作为肠道中起调节作用的神经递质，参与中枢神经系统对胃肠动力的调节过程，人对外界应激时下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放因子，引起下丘脑-垂体-肾上腺机能亢进，不断上调CRF。CRF经由结合各类G蛋白耦联受体(包括CRF1与CRF2)，来介导胃肠道应激作用，具体症状为结肠收缩性提升，传输时间减少，导致腹泻与腹痛的发生；同时，促进剂肠道肥大细胞脱颗粒,改变了结肠黏膜的通透性，使大分子通过增加，加重腹泻。

肠道菌群也被认为在GBA双向调节中充当要作用,因此提出菌群-脑-肠轴这一概念。肠道微生物通过多种途径与大脑沟通，其中包括丘脑-垂体-肾上腺轴，免疫调节、色氨酸代谢以及各种神经活化物的产生。经研究，肠道菌群的功能与构成改变同胃肠激素与细胞因子存在联系，而胃肠道分泌此类物质行为受到CNS、ANS以及肠神经系统三个方面的神经调控。同样，肠道菌群也受到肠道机能与神经系统改变的直接或间接刺激。肠道菌群除了能够合成亚精胺、腐胺与其他成分，进而对CNS机能以及应激反应施以影响，同时可以通过相关信号分子(包括一氧化氮、一氧化碳等)对CNS施以影响。

6 肠道感染与免疫因素

IBS的发病机制与低级别黏膜炎症有关。约25%的IBS患者症状起自胃肠炎、痢疾等感染性疾病。IBS患者的黏膜炎症常与细菌、寄生虫或病毒引起的感染性肠胃炎史有关，称为感染性肠易激综合征(post-infectious irritable bowel syndrome，PI-IBS)。这种情况可能源于上皮屏障受损、感染后的改变、肠道微生物失调和应激水平改变，同时这些都会刺激异常的免疫反应。与健康受试者相比，IBS患者结肠黏膜免疫系统激活后，大量免疫细胞浸润，炎症细胞因子释放。PI-IBS患者肠黏膜活检中肥大细胞、淋巴细胞等免疫细胞数量增加，细胞因子产生增多。这种免疫反应改变的根本原因尚不清楚。相关作用机制可能为正常肠道微生物群发生变化，导致肠道黏膜屏障不完整，经由调整肠黏膜结构蛋白水平，提升肠黏膜通透性，增强炎性介质释放以及炎性细胞活化，直接伤及肠道黏膜屏障，使血液免疫系统、肠道免疫系统活化。微生物群可和宿主发挥作用，从而调控全身与局部免疫系统活动。在IBS患者中，无论有无感染病因的研究都显示肠道通透性水平升高，这表明黏膜上皮屏障缺陷引起的肠道通透性改变可能干扰肠道免疫稳态，进而促进肠道炎症和异常免疫反应。

目前的研究多集中于特异性免疫细胞、病原体识别受体和细胞因子的独立研究，结果不一，未能准确描述先天免疫功能障碍在IBS病理生理中的作用。在IBS发病过程中，需要结合更全面的方法来阐明具体的免疫信号通路，以及肠道微生物群、肠道神经系统和免疫激活之间的相互作用[23]。进一步检查活检样本的免疫反应可能为阐明IBS病理生理学和识别任何潜在疾病指标提供有用的信息。因此，可以设计特定的治疗干预措施来帮助对抗或减轻这种疾病的负担。

7 精神心理因素

临床实践中，IBS患者常伴随着神经、精神症状，如失眠、烦躁、易怒紧张、神经质、疑病和病态就医行为等，可见IBS发生与精神心理社会因素密切相关。黄丹等[24]研究155例IBS-D患者中，74.19%合并精神心理异常，中重度焦虑抑郁占30.97%。最近一项荟萃分析[25]认为IBS的焦虑症状和精神障碍患病率分别是39.1%和28.8%，与健康受试者相比，IBS患者焦虑或抑郁的概率增加了3倍。精神心理因素参与IBS的发病,可能通过以下作用机制：精神心理因素可通过中枢神经系统中的情感应激环路使肠道自主神经机能产生变化,造成胃肠功能紊乱后果，同时对内脏感知施以影响,通过内脏感受器获取的刺激信息在向CNS传输途中被放大,由此使中枢神经状态发生变化,进而导致患者情绪反应异常。在不断深入探究肠道菌群下，现已明确肠道菌群与精神活动密切相关。在临床实践中，抗菌药物能有效治疗肝性脑病是肠道菌群与精神活动互作用的有力证据。Kang等[26]证实，自闭症儿童存在肠道菌群结构改变症状，包括粪球菌、普雷沃菌在内的部分菌种见丰度大幅下降表现。在动物实验方面，益生菌可经由迷走神经对大脑皮质γ-氨基丁酸受体表达施加调控作用，由此使抑郁、焦虑表现有所缓解。Sharon等[27]发现，自闭症小鼠血清4-乙基硫酸苯酯含量上调，对其采取益生菌干预后，4-乙基硫酸苯酯含量下降，小鼠焦虑表现有所改善。表明，肠道菌群可改变动物的精神心理，至于其详细作用机制，目前仍不清楚，有待进一步研究。

8 肠道微生物群

8.1 肠道微生物群组成人体肠道内的微生物群是一个复杂的微生物群落，是一个由亲菌和抗炎菌组成的动态环境。除了细菌，肠道微生物如古生菌、真菌和病毒在健康个体中以共生的形式存在。胃肠道内细菌大致包括厚壁菌门(64%)、拟杆菌门(23%)、变形杆菌门(8%)和放线菌门(3%)。然而，到目前为止，1 000种细菌中，只有大约1/3被鉴定出来。与肠道相关的产甲烷菌包括史密斯甲烷菌(94%)、斯塔德曼菌(23%)、念珠菌等。当多糖被肠道细菌发酵时，氢气(H2)和甲烷(CH4)等气体作为副产品产生，此外，短链脂肪酸、如醋酸盐、丙酸和丁酸盐也由大肠杆菌产生，这些短链脂肪酸和气体可以影响肠道运动和肠道通透性。Enck等[28]的一项研究发现，IBS患者中产生丁酸盐的细菌的丰度较低，尤其是在IBS-D。由于已知产生丁酸盐的细菌可以改善肠道屏障功能，因此IBS-D患者中这些细菌数量的减少可能导致肠道通透性受损，激活痛觉感觉通路，这在观察到的症状中表现出来。他们还发现，未接受任何治疗的IBS患者甲烷菌的丰度较低。这一观察结果与其他研究一致，发现IBS-D的甲烷产量较低，而IBS-C较高。除了硫酸盐还原细菌，古生菌的产甲烷菌是主要的肠道微生物，负责将多余的氢转化为甲烷。甲烷生产能力与结肠运输时间短和抗炎作用有关。在IBS患者中，甲烷菌数量的减少意味着从结肠排出氢气的能力降低，因此这可能归因于肠胃胀气或腹部气体过多。

IBS受试者肠道细菌组成相对于健康对照组，变形杆菌(包括来自Veillonella门的)和厚壁菌门(包括乳酸菌和瘤胃球菌)的丰度增加。这通常伴随着双歧杆菌、粪杆菌、赤霉科和产甲烷菌数量减少，在美国98例健康个体分离的62个真菌属中，以酵母菌(占89%)为主，其次是念珠菌(57%)和支孢菌(42%)。然而真菌总数的分布仅为0.1%。由于当前基因组学技术的深度限制，这可能是一种代表性不足的表现，在这种技术中，优势微生物序列将“剔除”对数量较少的真菌的检测。

8.2 微生物群落-从共生到失调致IBS发病机制胃肠道微生物区系通过一种有趣的共生关系或“共生关系”栖息在人体宿主体内。这种微妙的共生关系从婴儿出生时就开始了，婴儿的胃肠道微生物群是由其母亲在顺产或剖宫产过程中的微生物所产生的，其复杂性较低，物种多样性也较低。随着婴儿的成长，微生物群也在动态地成熟，并逐渐获得丰富的多样性，在第一个年头接近成体微生物群的轮廓。不同的生活事件，如从母乳断奶到固体食物，被认为是物种多样性增加的原因。已有的假设是，在已建立良好的共生关系中，在单个寄主内共存的微生物区系的存在，可能对致病性微生物定植和破坏寄主微生物群起到威慑作用。失调是体内或体内微生物群落失衡的一种状态，有时也被称为受损的微生物群。在瑞典、挪威、丹麦和西班牙进行的一项研究[29]，17～76岁研究了236例IBS和135例IBD患者，发现导致IBS失调的前优势菌包括厚壁菌门，如芽孢杆菌和瘤胃球菌，变形杆菌，如志贺菌或大肠杆菌和放线菌。已知拟杆菌和双歧杆菌也会导致这一患者群体的失调，这可能受到地中海地区饮食差异的影响。2016年之前对13项研究进行的Meta分析表明[30]，IBS患者的乳酸菌、双歧杆菌和粪杆菌的表达与健康对照组比较差异有统计学意义。然而，在这些患者中，类杆菌-普氏菌组、肠球菌、大肠杆菌、球茎梭菌等属或种中未发现明显的生物失调。与健康组和以固定为主的IBS患者相比，IBS-D患者的乳酸菌和双歧杆菌明显减少。在中国IBS患者中，乳酸菌明显减少，与其他国家的患者相反。因此，需要对乳酸菌进行进一步的研究，以确定它是否能够存活并很好地适应促炎的肠道环境，或是否是IBS的诱因之一。

正常情况下，黏液上皮屏障将微生物限制在上皮表面或肠道腔内，诱导机体产生稳态免疫反应，以维持共感微生物间屏障的完整性和耐受性。这使得微生物能够持续地在肠道中定植并执行共生功能。然而，一旦炎症介质、病原体或任何引发强烈免疫反应的物质的涌入打破了屏障，就会发生严重的炎症，这将影响肠道环境，并改变肠道微生物群的组成。简单地说，肠道微生物群的改变可能通过改变肠道免疫和完整性、调节肠道神经肌肉连接和脑肠轴而导致IBS发病。

综上可见，IBS病因和发病机制错综复杂，IBS又是功能性胃肠病的原型，与精神类疾病共病，因此，以肠道微生物为基础的脑肠互动以及其涉及的神经、内分泌、免疫方面的研究将会是未来研究的重要方向，为未来研究IBS也提供了思路。

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