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AJG：精准医学时代成人慢性腹泻和腹泻型肠易激综合征的评估 | 消化客

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2024-09-15 23:50

Lawrence R. Schiller. Evaluation of chronic diarrhea and irritable bowel syndrome with diarrhea in adults in the era of precision medicine.Am J Gastroenterol2018.

▌临床定义

大多数患者通过稀便（从可流动到水样）来确定腹泻，尽管也存在异常频繁的排便（每天2次排便）。腹泻代表肠功能的改变，由于多种原因，肠道对水的净吸收减少，导致粪便含水量高。慢性腹泻与急性腹泻的区别在于持续> 4周，并且和急性腹泻具有不同的鉴别诊断。大多数急性腹泻是由于自限性感染或摄入预先形成的毒素。慢性腹泻具有更广泛的鉴别诊断，需要临床、影像学和实验室评估才能进行特异性诊断并提供针对性治疗。

▌腹泻型肠易激综合征是慢性腹泻的一部分

根据已发布的标准或临床直觉，许多慢性腹泻患者被诊断为腹泻型肠易激综合征（IBS-D）。已发布的标准确定肠易激综合征的特征为慢性腹痛与肠道改变习惯相结合。疼痛和排便习惯之间的时间关系使得标准具有特异性：IBS患者腹痛的发作与排便习惯的变化一致并且与大便稠度和/或频率的改变相关。排便减轻了疼痛。符合IBS标准的患者具有较低的其他器质性诊断风险，例如炎症性肠病或癌症。因此，专家建议对被确定为患有IBS的患者进行正确的评估，重点是识别报警症状，如体重减轻和贫血等可能需要进一步评估来识别更严重的疾病。

这种明智的方法有两个基本的局限性：（1）它忽略了识别症状根本原因的可能性; （2）可能会延误针对特定原因的有效治疗的应用。此外，一旦诊断为IBS-D，医生就不再考虑其他诊断，继续进行经验性治疗。当前推荐用于IBS-D的治疗具有非常特定的作用机制，并且被顺序使用直到发现一种“起作用”。现在有三种药物经美国食品和药物管理局批准用于IBS-D，其他几种药物已经被“标签外”使用。然而，任何个体治疗的最佳反应率仅为约40％，这可能是因为IBS-D症状的产生有大量的潜在机制，并非所有这些都会对相同的治疗产生反应（表1）。

表1：腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的病理生理机制和促成因素

心身疾病，躯体化综合症

运动障碍

对肠道扩张高敏

脑- 肠互动

肠道通透性改变

小肠细菌过度生长

失调、慢性感染

感染后自身免疫

碳水化合物和其他食物不耐受

胆汁酸吸收不良

显微镜结肠炎

乳糜泻

试图在个体IBS-D患者中发现产生症状的特定机制是困难的，因为缺乏具有足够敏感性和特异性的测试来鉴定这些原因，并且证明鉴定该机制可以导致迅速而有效率的治疗。现在可能正在改变，因此将IBS-D的诊断评估纳入慢性腹泻是有意义的。这也可能会减少过于频繁的对每位慢性腹泻患者的进行标记诊断为IBS-D，延迟适当的评估。

▌初始评估

详细的病史是对慢性腹泻患者进行诊断的最佳途径。表2中列出了需要识别的重要特征。由于腹泻是药物治疗的常见副作用，因此必须获得完整的药物治疗史，包括非处方药物和补充剂。采集详尽的饮食摄入史，因为食物不耐受也可能导致腹泻。还应注意到以前的手术或放射治疗。确定有时与腹泻有关的全身性疾病，例如糖尿病、甲状腺功能障碍或胶原血管疾病。

表2：慢性腹泻（病程> 4周）患者病史的关键要素

患者的年龄，性别

有些情况在年轻或年长的患者或在男性或女性中更常见

发作，持续时间

大便频率，外观

区分小而频繁的排便（“喷射”）与更大量的粪便

存在排便窘迫或大便失禁

识别粪便为水样、血性或脂肪

症状的周期性和模式

连续与间歇

识别引发或加重症状的因素（饮食、压力、其他因素）

流行病学史和发病时的膳食暴露

不良接触、旅行、水源、餐馆用餐、动物接触

相关症状

腹痛及其与腹泻、排便的关系、体重减轻、水肿、出血

用药史

考虑任何药物（处方、非处方、替代）可能的原因，回顾以前的腹泻治疗方法

既往手术，放射治疗

这些可能发生在腹泻发作前几年

系统性疾病

糖尿病、甲状腺疾病、免疫性疾病、传染病

疾病对生活和家庭的影响

生活质量、上班或上学、关系问题

次要收益（人为疾病或躯体化综合症的可能性），获取并审查任何先前的腹泻评估记录

特别需要注意并发症状，如腹痛、体重减轻、水肿和出血。如果出现腹痛，应记录疼痛与腹泻发生的关系。IBS-D的诊断可以仅根据病史，但应被视为中间诊断，表明器质性疾病的可能性较低，但不排除发现症状特定机制的可能性。

回顾家族史非常重要。一些引起慢性腹泻的疾病，如乳糜泻、炎症性肠病和癌症，可能是家族性的，这些患者更有可能有阳性家族史。这些需要解决，因为它们可能是患者关注的问题。

慢性腹泻患者体格检查通常没有阳性体征（体重减轻的证据除外），但如果存在，则可能是显著的。例如，咳嗽，肝肿大和心脏杂音的结果将提示类癌综合征的诊断。表3列出了需要寻找的阳性体征。

表3：慢性腹泻注重的的阳性体征

阳性体征

潜在指示

姿位性低血压，低血压

脱水，神经病变

肌肉萎缩，水肿

营养不良

色素性荨麻疹，划痕症

肥大细胞病（肥大细胞增多症）

紫癜，巨舌

淀粉样变性

色素沉着

艾迪生病

迁移性坏死性红斑

胰高血糖素瘤

潮红

类癌综合症

恶性萎缩性丘疹病

Kohlmeier-Degos病

疱疹样皮炎

腹腔疾病

甲状腺结节，淋巴结肿大

甲状腺髓样癌

震颤，上睑迟滞

甲状腺功能亢进

右侧心脏杂音，喘息性

类癌综合症

肝肿大

内分泌肿瘤，淀粉样变性

关节炎

炎症性肠病，耶氏菌症

淋巴结病

HIV，淋巴瘤，癌症

腹部杂音

慢性肠系膜缺血

肛门括约肌无力，肛周皮炎

大便失禁

基础实验室检查应包括全血细胞计数、代谢特征、抗组织转谷氨酰胺酶抗体IgA检测和总IgA水平（如果以前没有检测过乳糜泻）和C反应蛋白（CRP）。对异常的发现进行适当评估。

虽然目前尚不清楚IBS患者乳糜泻的患病率是否高于正常人群，但有一小部分患者的筛查试验异常，需要进一步评估。慢性腹泻患者的乳糜泻发病率较低，但可能有5％。所有慢性腹泻患者均应接受抗组织转谷氨酰胺酶抗体IgA检测和总IgA水平的乳糜泻筛查，如果为阳性或IgA缺陷，则进一步检测。

高敏感性CRP已被吹捧为IBS-D患者组中的低度炎症的标志物，但个体水平倾向于适度且很少超出正常实验室范围。当基本上高于正常范围时，CRP被公认作为涉及肠或其他器官系统的炎症标记物。

▌基础粪便分析

大多数慢性腹泻患者应收集粪便进行分析。如果以前没有做过，应考虑进行粪便培养、粪便隐血试验、检测粪便钙调蛋白或乳铁蛋白活性（或通过显微镜观察粪便白细胞）、评估卵和寄生虫、梭状芽孢杆菌毒素和通过显微镜检查定性粪便脂肪。粪便乳铁蛋白对于炎症性肠病具有很高的特异性，这意味着阴性试验可能代表真正的阴性结果。尽管针对感染因子的DNA多重检测可能对急性腹泻有用，但仅选择检测急性腹泻患者中发生频率高的特定生物，并且可能无法捕获导致慢性腹泻的所有潜在感染。

▌成像

慢性腹泻患者（包括具有报警症状或实验室检查异常的IBS-D患者）应进行腹部横断面成像和肠造影（如部分计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）或传统的钡测试法）来寻找器质性疾病。现代技术擅长检测可能导致慢性腹泻的腔内和腔外问题。然而，通常其中的一项检查就足够了，如果未回顾以前的研究，就不应重复成像。对于没有报警症状的明确的IBS-D患者，由于成像效益可能很低，可推迟到较晚时间，但如果经验治疗失败则应重新考虑。

▌结肠内镜检查

大多数慢性腹泻患者（以及具有报警症状或对治疗反应差的IBS-D患者）如果可能的话应尽量进行结肠镜检查。进行结肠镜检查时，即使粘膜看起来正常，也应进行结肠活检（直肠上方至少6个标本），以排除显微镜结肠炎。体重减轻或有脂肪泻临床证据的患者应进行上消化道内镜检查和十二指肠活检，以寻找小肠粘膜疾病的证据。与影像学研究一样，在没有原因的情况在不应重复，并且没有报警症状的IBS-D患者可推迟到的经验治疗失败。

▌进一步评估无器质性疾病的慢性腹泻患者

一旦排除了器质性疾病，应尝试明确腹泻的机制，以缩小鉴别诊断的范围。这可以通过定时粪便收集来完成，粪便收集可以提供关于慢性腹泻的严重性和发病机理的重要信息（表4）。通过分析粪便的电解质浓度、血液或粪便白细胞的存在以及脂肪含量，腹泻可归类为水样、炎症性或脂肪性，这将缩小鉴别诊断并进直接进一步评估问题。

表4：慢性腹泻患者粪便成分模式

类别/发现

含义

粪便重量<200g / 24h

没有腹泻的客观证据

大便次数变化、间歇性腹泻、大便失禁、收集期间用止泻药治疗

过排便（频率增加而量未变化）

IBS可能、直肠炎、直肠储存功能异常

粪便稠度异常（不成型或流动）

IBS可能

粪便渗透间隙升高

推测温和的碳水化合物吸收不良或补充剂中过量的镁摄入量

脂肪泻

吸收不良或消化不良

便重量> 200g / 24h

分泌性腹泻无脂肪泻

显微镜结肠炎或其他分泌性腹泻的原因

没有脂肪泻的碳水化合物吸收不良

高粪便渗透性间隙

摄入吸收不良的碳水化合物，吸收不良

有或没有碳水化合物吸收不良的脂肪泻

小肠粘膜病、小肠细菌过度生长、胆汁酸缺乏、胰腺外分泌不足

渗透性腹泻

摄入吸收不良的离子（如镁，磷酸盐，硫酸盐）或渗透活性聚合物（如聚乙二醇）

未分类

血液或脓液表明腹泻的炎症原因

水样腹泻的鉴别诊断相当广泛（表5）。分泌性腹泻和渗透性腹泻的主要区别可以通过分析粪便电解质浓度和计算粪便渗透间隙来实现。大的正渗透间隙表示由于摄入吸收不良的物质（例如乳糖酶缺乏症患者的镁盐、乳糖或聚乙二醇（PEG）引起的渗透性腹泻。负渗透间隙表明摄入硫酸盐或磷酸盐。如果检测到渗透性腹泻，进一步分析粪便可以表明吸收不良的物质的特性。由于吸收的碳水化合物发酵为短链脂肪酸，碳水化合物吸收不良与粪便pH <6有关。当这些物质是病因时，在粪水中会发现高浓度的PEG、镁、硫酸盐或磷酸盐。具有小渗透间隙的腹泻表明是分泌性腹泻，这可能是由许多病症引起的（表5）。

表5：慢性腹泻的鉴别诊断

水样

渗透性

药物

渗透性泻药（Mg，SO4，PO4）

未吸收的糖/糖醇

减肥食品/饮料/口香糖（山梨糖醇，甘露醇，其他）

酶功能障碍（例如乳糖酶，蔗糖酶）

分泌性

药物

兴奋剂泻药、抗生素，许多其他

小肠细菌过度生长

显微镜结肠炎

内分泌

肿瘤

类癌、胃泌素瘤、甲状腺髓样癌、血管活性肠肽瘤

系统性

肾上腺功能不全，甲状腺功能亢进

胆盐吸收不良

肠切除术、胆囊切除术后、特发性

非侵入性感染

贾第虫病、隐孢子虫病

脂肪性

消化不良

十二指肠胆汁盐浓度降低（肝硬化，胆管阻塞，回肠切除术）

胰腺功能障碍（慢性胰腺炎，囊性纤维化，导管阻塞）

吸收不良

粘膜病（腹腔口直肠炎，热带口炎，贾第虫病，Whipple病，慢性肠系膜缺血）

短肠综合症

小肠细菌过度生长（糖尿病，硬皮病，肠道手术前）

淋巴阻塞

炎性

炎症性肠病

溃疡性结肠炎、克罗恩病

恶性

结肠癌、淋巴瘤

放射性结肠炎/肠炎

肥大细胞增多症

侵袭性或炎症性感染

梭状芽孢杆菌、细胞病毒、溶组织内阿米巴、结核病

缺血

食物不耐受可能是许多患者腹泻的原因，当腹泻强度每天波动时应该怀疑。最近，人们对可难吸收、可发酵的碳水化合物感兴趣，这些碳水化合物可通过几种潜在的机制到达结肠并引起腹泻、排气和腹胀。碳水化合物可以发酵成短链脂肪酸，如果没有被结肠粘膜吸收或被碳酸氢盐缓冲，短链脂肪酸可以促进渗透活性，降低粪便pH。由于水和气体产生的渗透性变化，该过程还可能通过产生结肠扩张来刺激蠕动。摄入低发酵碳水化合物（低FODMAPs饮食）的饮食可以减轻IBS-D的症状。食物不耐受也可能是由添加到食物中的成分，例如人工甜味剂（例如山梨糖醇）或食物过敏引起的。获取食物和症状日记可以揭示食物不耐受的可能性。医生应该回顾松散的大便开始前的几个小时，以确定刺激性食物。真正的食物过敏通常与其他急性过敏症状相关，例如荨麻疹、口腔粘膜肿胀或皮疹，并且被认为是慢性腹泻的不寻常原因。据估计，非过敏性食物不耐受可能导致至少20％的IBS-D患者出现症状。

显微镜结肠炎（淋巴细胞性或胶原性结肠炎）是慢性分泌性腹泻的常见原因，可在多达5-10％的IBS-D患者中鉴别出。做出这种诊断的唯一方法是从结肠获得粘膜活检标本。炎症标志物，例如升高的血清CRP或粪便钙卫蛋白不一致出现，结肠内层的总体外观通常是正常的。这意味着在任一正在接受结肠镜检查或乙状结肠镜检查的水样腹泻患者中获取结肠活检标本是至关重要的。应从近端直肠部位获得多个标本，以增加进行准确诊断的可能性。

另一种可引起分泌性腹泻的病症是胆汁酸吸收不良（BAM）。当过量的结合胆汁酸进入结肠并达到3-5mM的浓度时发生。它可以减少粘膜钠吸收，并刺激氯离子分泌，产生水样分泌性腹泻。BAM可发生于回肠切除或回肠疾病（1型），由于肝脏过量产生胆汁酸或回肠胆汁酸转运蛋白突变（2型）引起特发性BAM，或各种胃肠道疾病，如小肠细菌过度生长、胆囊切除术和乳糜泻（3型）。可以通过测量定时粪便收集中过量的粪便胆汁酸排泄、放射性标记的SeHCAT全身滞留（可在欧洲和加拿大获得）、血清C4水平升高（7α-羟基- 4-cholesten-3-one）或血清成纤维细胞生长因子的水平低来进行诊断。对慢性特发性腹泻或IBS-D患者的研究表明，高达40％的患者腹泻的机制可能是BAM。胆汁酸诱导的腹泻对胆汁酸螯合剂（例如消胆胺，降胆宁和考来维纶）反应良好，对能够耐受这些药物的患者具有良好的长期效果。当没有针对BAM的诊断测试时，胆汁酸螯合剂的经验性试验时腹泻的改善可能有助于诊断。法尼酯X受体激动剂，如奥贝胆酸，正在被研究，也可能减轻这种情况下的腹泻。

虽然小肠细菌过度生长（SIBO）相关腹泻的典型描述包括与吸收不良相关的脂肪泻，但不太密集的细菌过度生长可能与水样腹泻相关。一些人声称这是IBS-D的一个非常常见的原因，但是最近的研究表明，当采用更严格的标准时，患病率较低，但仍然大致占23-45％。在某种程度上，这是由于我们的细菌过度生长检测方法的局限性。在＞80％的患者中，SIBO伴吸收不良的典型形式与近端空肠抽吸定量培养＞105个菌落形成单位/ mL和葡萄糖呼吸氢测试阳性相关。IBS-D患者涉及不太密集或更远端的细菌过度生长。在这种情况下，SIBO可能不够严重或不足够近以引起脂肪泻。SIBO主要通过乳果糖氢呼气测试在IBS-D中被诊断出来，这乳果糖氢呼气测试可能会被快速的小肠运输或测试方案的变幻无常所困扰。SIBO呼吸测试的较新版本使用不同的底物或同时测量小肠运输可以提高测试的准确性和预测抗生素治疗反应性的能力。

动力紊乱，如糖尿病自主神经病变或迷走神经切断术后腹泻，也可能导致慢性腹泻或IBS-D。慢传输可能导致SIBO，快速运输可能导致肠道快速通过，小肠内液体和营养物质的吸收不完全。常见的内分泌疾病，如甲状腺功能亢进症和艾迪生病，也可能影响动力，但也会因并发自身免疫性肠病而产生腹泻。其他系统性疾病，如血管炎，可通过多种机制与腹泻相关。胃肠病学家认为内分泌肿瘤是导致水样腹泻的原因，但这些非常罕见。测试应限于在排除更多可能的诊断后仍然无法解释，或者异常横断面成像表明存在肿瘤的慢性腹泻患者。如果在分泌性腹泻患者的广泛横断面中获得血清肽水平，则假阳性结果将大大超过真阳性结果。

更常见的是因使用或滥用药物引起的腹泻。腹泻是许多药物的常见副作用，包括质子泵抑制剂、β受体阻滞剂、二甲双胍，奥美沙坦和霉酚酸酯。在对慢性腹泻进行主要评估之前，必须复查患者的药物清单。慢性腹泻患者也必须考虑到秘密使用泻药。因饮食失调、患有继发性疾病和求医癖的患者特别容易因摄入泻药引起人为腹泻。当大量的评估结果为阴性，一小部分分泌性腹泻患者可被诊断为特发性分泌性腹泻。这些患者的病史特征为突发水样腹泻，持续数月或数年，然后逐渐恢复正常。这种情况可能偶尔发生或流行发生，似乎与摄入受污染的水或食物有关。尽管在疾病暴发期间做了很多努力，但没有确定致病微生物。它对通常用于治疗肠道感染的抗生素没有反应并且自发清除。

▌进一步评估炎症性腹泻

粪便有血液或脓液的患者需要进一步评估器质性疾病。在大多数情况下，应继续进行腹部横断面成像（CT或MRI扫描）和结肠镜检查。在大多数情况下，如果存在这些疾病，这些测试将发现炎症性肠病、慢性感染（如阿米巴病或肺结核）、恶性肿瘤、局部缺血或放射性肠炎的证据。

▌进一步评估脂肪性腹泻

当粪便中脂肪过量时，存在消化不良或吸收不良。脂肪泻的常见原因包括胰腺外分泌功能不全、管腔胆汁盐浓度降低、典型SIBO和小肠粘膜疾病，如乳糜泻。胰腺的横断面成像可能显示慢性胰腺炎的证据，但如果正常也不能消除胰腺外分泌不足的可能性。胰腺功能的间接检测，如粪弹性蛋白酶或胰凝乳蛋白酶浓度，对胰腺功能不全的诊断不够敏感或特异，部分原因是某些患者因过量粪水稀释了酶，但可能具有暗示作用。正规胰腺功能测试（例如，分泌素测试）不是广泛可用的。胰腺外分泌功能不全的诊断通常归结为胰酶替代疗法的治疗试验。如果要这样做，应该摄入足够大剂量的外源酶，并且应该通过粪便测试来证明脂肪泻的改善。对于大多数患有脂肪泻的患者，应考虑进行内镜检查以获得来自小肠的粘膜活检和用于定量培养的肠内容物吸出物。随着现代高清内镜的使用，粘膜异常可以很好的鉴别。

▌生物标志物在IBS诊断中的作用

在过去的10年中，人们试图开发可以鉴定IBS患者的血清测试组。最初的一项研究确定了10种可能识别器质性疾病的生物标志物。其中包括用于鉴别炎症性肠病和乳糜泻患者的细胞因子、信号分子、炎症标志物和血清学检测。原则上，如果检测结果为阳性，则更有可能患有器质性疾病，如果检测结果为阴性，则更有可能为功能性疾病。并产生了一个复杂的模式识别算法，当可能为IBS时，它具有良好的阳性预测值（95％），而当不太可能时，它具有良好的阴性预测值（93％）。因此，这项测试有助于支持临床医生的直观诊断，但仅限于预测概率非常高或非常低时。当预测概率处于中间范围（在临床上可能最有用）时没有多大帮助。

Pimentel等人开发了另一种生物标志物组。基于许多IBS-D患者具有感染后IBS的假设。动物研究和支持性的人类研究发现，抗细胞致死性肿胀毒素B（CdtB）（一种常见的细菌产生的毒素，可引起急性肠胃炎）的抗体，与胃肠粘膜和肠神经系统中发现的粘着斑蛋白交叉反应。高滴度的抗CdtB或抗粘着斑蛋白抗体与正常的较低概率、炎症性肠病或乳糜泻相关。选择高临界值以提高测试的阳性预测值，以便医生对感染后的IBS-D进行确切的诊断，但灵敏度较低，不到50％的IBS-D患者的阳性。IBS-C患者的结果与对照组没有差异，IBS-M患者的结果介于IBS-D和正常对照之间。该测试是否会最大限度地减少在实践中进行额外诊断测试的需要，或者预示对一种治疗或另一种治疗的反应更好目前尚不确定。

最近对IBS诊断的这些和其他生物标志物进行的荟萃分析和综述显示，临床标准和生物标志物的组合似乎比任何一种从器质性疾病中区分出IBS中的方法都要好。结合许多临床和实验室数据的更加稳健的多变量统计分析可能表现得更好，但需要目前没有的人口数据和计算程序。寻找慢性腹泻的特定原因的测试可用性正在改善。一个商业实验室已经推出了一组血液和粪便测试，可用于评估慢性腹泻患者。这包括针对14种微生物病原体的多重测定、粪便钙卫蛋白测定，用于BAM的专用C4测定、用于乳糜泻的测定和高灵敏度CRP测试。该测试组的实用性和成本效益尚未得到证实，但从理论上讲，它可以使慢性腹泻的评估更加有效。

▌非标准测试

超过三十六家专利实验室提供粪便、血液、尿液和唾液测试，旨在测量消化功能紊乱、慢性疲劳和其他疾病患者的消化功能、微生物生态学、肠道通透性和免疫状态。大多数这些测试都没有经过充分的科学评估，它们在诊断和管理方面的实用性尚未得到证实。在订购这些测试之前，临床医生应坚持强调良好的实验室操作、可重复性、建立的正常值和临床意义的证据。

▌概要

慢性腹泻的诊断评估可能很复杂，但随着新的和更好的诊断测试的开展，评估应变得更加简单。所有患有慢性腹泻的患者应评估是否存在大便失禁、慢性感染和腹泻的医源性原因，如药物、手术和放射治疗。如果完整的病史和体格检查未发现任何警报症状且患者符合已发布的肠易激综合征标准，则不太可能存在炎症性肠病或癌症，并且可以进行IBS-D的临时诊断。然而，这不应该是诊断思维过程的结束。研究表明，总共有高达90％的IBS-D患者患有食物不耐受、BAM、SIBO或少数其他明确的病症，如显微镜结肠炎和乳糜泻，这些疾病在这一人群中发生率较低。更好的诊断测试使得我们现在能够识别这些情况，并提供更为针对性的治疗。

具有警报症状的IBS-D患者或患有复杂、严重、持续或难治性腹泻且不符合IBS-D标准的患者需要更详细的评估。更深入的评估依赖于基本的血液和粪便测试，以及成像和结肠镜检查来确定可能导致慢性腹泻的器质性疾病。如果没有明确的器质性疾病，可以通过定量粪便分析将患者分类为渗透性腹泻、分泌性腹泻或脂肪泻。这将鉴别诊断集中在较少的可能性上，并且通常导致明确的诊断。

-THE END-

不一样的消化科

编辑 / 叶峰

申明 / 本文系消化客编译整理，水平有限，仅供临床、科研人士学习分享交流，内容以英文原版为准,版权归原作者所有。点击阅读原文，查看更多消化资讯。

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