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【宠物兽医课堂】一例犬非典型急性淋巴白血病病例分析

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2024-10-16 01:00

摘要：犬急性淋巴白血病在临床中发病率较低，但生存时间短，死亡率高。急性白血病临床症状不典型，但外周血出现大量肿瘤化的白细胞是其特征表现，需要通过骨髓穿刺和分子诊断进行确诊。本文介绍一例呈非典型经过的淋巴白血病病例，该犬由于呼吸道症状前来就诊发现严重的泛细胞减少症，在治疗3个月时外周血突然出现大量肿瘤化的白细胞，最终结合骨髓穿刺、分子克隆和临床症状确诊为急性淋巴白血病，于初诊97天时死亡。该病例为一例不典型急性白血病病例，但对白血病的发展过程有一定的提示作用，避免临床医生出现漏诊和误诊。

犬淋巴白血病是一种起源于骨髓淋巴细胞的恶性肿瘤疾病，由于T型淋巴细胞、B型淋巴细胞或自然杀伤细胞发生了肿瘤化无限扩增。根据淋巴细胞的成熟阶段，淋巴白血病分为急性淋巴白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL）和慢性淋巴白血病（Chronic Lymphoblastic Leukemia，CLL）。淋巴白血病的诊断通过体格检查，血常规检查，骨髓穿刺，分子克隆或免疫分型综合诊断。临床大多数病例通过外周血液中出现大量淋巴细胞可做出初步诊断，进一步需要骨髓穿刺和分子学方法进行确诊和分型。本文介绍一例通过骨髓穿刺和PARR方法确诊的急性淋巴白血病病例，但临床表现及实验室检查不典型，可能为急性白血病前期，也可能为慢性白血病的急性转化，因此该病例可为犬急性白血病的发病特点及机理提供参考。

1.病例信息

拉布拉多犬，6岁，雄性去势，2017年9月25日前往中国农业大学动物医院就诊。主诉近几天患犬精神不振，食欲下降，呼吸急促，偶见咳嗽，排糊状便，患犬平时以犬粮为主，近一年未免疫，定期驱虫。

2.临床检查

2.1 体格检查

患犬精神状态一般，体况评分(BCS)4/5，可视黏膜颜色(MMC)粉红，CRT<2s，水合良好，皮温：40.1℃，心率(HR)：84次/分，收缩压(sBP)172mmHg，呼吸浅快，呼吸音较粗。

2.2 实验室检查

2.2.1 血常规检查结果

表1为就诊第1天到第5天血常规结果，第1天血常规镜检结果：可见异形淋巴细胞约占淋巴细胞总数70-80%，异常淋巴细胞大小约为红细胞的1到1.5倍，部分淋巴细胞胞浆明显，有蓝染，核仁明显（如图1所示）。血小板数量：1-2个/油镜视野。第2天到第5天镜检结果：由于白细胞数量较少无法进行分类计数，外周血中以淋巴细胞为主，均出现如上描述的异形性淋巴细胞，血小板数量：0-2个/油镜视野。

2.2.2生化检查结果

患犬就诊第1天生化结果如表2所示，表中列出了异常的生化结果，结果显示天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和肌酸激酶（CK）有轻度升高。

2.2.3 CRP检查结果

CRP检查结果为67.7，参考范围为＜10。

2.2.4 传染病检查结果

犬瘟，细小，冠状病毒的胶体金检查，均为阴性。

2.3影像学检查

胃肠道B超检查，结果未见明显异常。

2.4骨髓穿刺

于就诊第5天进行骨髓穿刺，骨髓穿刺细胞学结果如下：骨髓抽吸涂片细胞含量大。存在中量骨针。骨针细胞结构（按粒中细胞与颗粒脂肪比例）活跃，可见少量巨核细胞，发现一群小的圆形细胞，内含圆形胞核和少量胞浆（横截面<红细胞大小的1.5倍）。轻度细胞大小不等及细胞核大小不等。胞核内可见较大的不同大小和数量的核仁。几乎未见骨髓细胞形成和红细胞形成。仅可见少量的前体细胞。存在少量浆细胞和巨噬细胞。评估：细胞学发现怀疑为淋巴瘤或白血病。

使用分子生物学检查方法(PARR)得出以下检查结果：检测到B淋巴细胞单克隆增殖。T淋巴细胞群可见3个较大的峰值。

2.5治疗及转归

患犬于就诊第3天开始使用泼尼松治疗，口服剂量：2mg/kg/Day，每日一次。期间使用阿莫西林克拉维酸钾，麻佛微素，美罗培南，替硝唑抗感染，奥美拉唑控制胃肠道症状。就诊第10天开始出现吐血和咳嗽等消化道症状和呼吸道症状加剧，确诊为A型流感感染，采取对症治疗，期间泼尼松一直使用。于就诊第35天呼吸道和消化道症状基本消失，患犬精神状态良好，饮食排便排尿正常。于就诊36天开始进行化疗，使用苯丁酸氮芥：4mg/m2/Day联合泼尼松龙：1.5mg/kg/Day，使用至就诊第65天停用泼尼松和苯丁酸氮芥。期间患犬精神状态，饮食排便排尿无异常，就诊第1天至第78天白细胞和压积变化趋势图如图3和图4所示，期间血涂片未见异常白细胞。

患犬于就诊第90天食欲下降，精神状态差，出现腹泻症状，肛温40℃，呼吸偏快48次/次，血压偏高 160mmHg，心率120次/分，就诊第90天至92天血常规结果如表3所示，出现非再生性贫血及血小板减少症，血涂片白细胞分类计数异常肿瘤细胞约占98%-100%（见图5）。使用泼尼松龙，长春花碱进行化疗，头孢噻呋，输血，奥美拉唑等支持疗法，均无明显效果，于初诊97天后死亡。

3. 讨论

恶性淋巴细胞增生是犬常见的肿瘤类型，大约占犬肿瘤的40%。分成三个主要亚型，淋巴瘤、浆细胞瘤、原发性淋巴白血病。淋巴瘤是最常见的，约占犬血液肿瘤中的83%。原发性淋巴白血病发病率较低，约占犬血液肿瘤的10%。淋巴白血病可以发生在任何年龄，但主要发生在中老年犬（平均年龄7-10岁），没有相关性别倾向的报道，有报道德牧犬和金毛犬有易发倾向。

对于淋巴白血病的诊断，需要首先结合病史，体格检查，外周血和骨髓中细胞形态学分析，最终需要用分子学（免疫分型或克隆分型）确诊。ALL患犬就诊时可能会出现厌食，体重下降，精神沉郁等症状，还可能有脾肿大，淋巴结增大，肝脏增大的表现。如果淋巴细胞浸润神经系统，骨骼，胃肠道，会出现神经病变，骨痛和胃肠道症状。CLL患犬就诊时基本没有临床症状，经常是来体检时偶然发现，也可能有轻微的厌食，精神沉郁等非特异性症状。本病例患犬于就诊时出现精神不振、厌食等非特异性症状，还出现了呼吸道和轻微的胃肠道症状，B超的结果并未显示明显的肝脾肿大，体格检查也未发现明显的淋巴结肿大。ALL由于淋巴细胞在骨髓中大量浸润，在骨髓穿刺结果中会见到大量淋巴细胞，大部分是中大的淋巴母细胞。这样会影响到其他细胞的增殖，经常会出现贫血，嗜中性粒细胞减少，血小板减少的血象变化。CLL患犬由于大量成熟淋巴细胞释放到外周血中，会使外周血中白细胞明显增多，同时也会出现轻度贫血和血小板减少的现象。患犬于就诊前5天的血常规结果显示了贫血、嗜中性粒细胞和血小板减少的情况。血涂片中发现了直径约为红细胞的1.5倍的中等大小淋巴细胞，核仁较明显，部分胞浆较明显，这时暂时无法通过细胞形态区分这种淋巴细胞的类型。在ALL早期和CLL大部分时期，外周血涂片可能会出现异常淋巴细胞，可能通过细胞大小和形态难以和反应性淋巴细胞相区分，需要进一步用免疫分型技术确定大部分细胞的来源或克隆分型技术（PARR）确定血液中的淋巴细胞是否为单克隆增殖。本病例骨髓穿刺的结果显示出现大量淋巴细胞，直径约为红细胞直径的1.5倍。根据骨髓穿刺结果基本可以判断为淋巴细胞来源的白血病，进一步用骨髓涂片进行克隆分型，结果显示为B淋巴细胞单克隆增殖。这时可以确诊为B型淋巴细胞白血病。但对于白血病的诊断重要的是区分白血病的急慢性，对之后的治疗和预后有重要指示意义。对患犬外周血和骨髓穿刺出现的小淋巴细胞，还有初期对泼尼松反应良好的现象，初步怀疑是一例非典型的慢性淋巴白血病，按照慢性白血病的化疗方案苯丁酸氮芥联合泼尼松使用，在化疗方案使用30天期间，患犬红细胞和血小板呈上升趋势，白细胞呈上升趋势，期间的外周血没有出现异常淋巴细胞，且患犬精神饮食欲良好。但患犬于就诊第90天出现精神沉郁，食欲废绝，并且出现严重腹泻症状，体温升高至40℃，外周血出现大量异常淋巴细胞，入院对症治疗，并于初诊第92天输血一次，化疗1次，但患犬并没有反应，于初诊第97发生多器官衰竭死亡。

对于本病例探讨的重点问题：

外周血全细胞系减少的鉴别诊断；外周血中出现异常淋巴细胞的鉴别诊断步骤；急慢性淋巴白血病的区分。

犬出现全细胞系减少要考虑四点因素

①感染性因素，例如犬细小病毒感染，艾利希体感染；

② 内分泌性因素，例如雌激素分泌或摄入增多，睾丸支持细胞瘤；

③药物因素，服用化疗药物，保泰松，灰黄霉素等；

④ 骨髓问题，肿瘤或骨髓纤维化。

通过检测犬细小病毒，且该患犬定期进行驱虫，排除了感染性因素；该患犬为去势犬，排除了由睾丸支持细胞瘤造成雌激素分泌或摄入增多；通过病史调查也排除了药物因素，如服用化疗药物，保泰松，灰黄霉素等；需进行下一步骨髓穿刺进行确诊。患犬于就诊之后的几天在血涂片中均发现了异常淋巴细胞，对于异型性淋巴细胞，要和反应性淋巴细胞和肿瘤性淋巴细胞进行区分，非肿瘤的情况要考虑感染性疾病，尤其是艾利希体的感染。肿瘤性疾病要考虑CLL，ALL，淋巴瘤第V期，本病例患犬定期进行驱虫，暂不做感染考虑，通过B超和体格检查未见明显增大的肝脾及淋巴结，可排除淋巴瘤V期。下一步就是对淋巴白血病的诊断和急慢性的区分。通过分子学确定其为B细胞单克隆增殖，但区分急慢性较为困难，初期外周血出现全细胞系减少是ALL的典型血液学表现，但骨髓和外周血中出现中小淋巴细胞似乎不太支持ALL的诊断，后期患犬对泼尼松和化疗方案的治疗反应较好，但最后还是出现了ALL典型的外周血出现大中淋巴细胞和预后不良的表现。

通过前期的症状和实验室检查结果和最终的预后，患犬可能是慢性淋巴白血病的急性转化，也可能是在急性淋巴白血病的临床病理变化早期发现。临床上大多数ALL病例在动物出现症状来就诊时就已经有外周血出现大中淋巴细胞的表现，通常没有发现早期的全细胞较少的症状，而本病例患犬就诊时发现较早，从淋巴细胞开始在骨髓中大量增殖期间进行监测，出现了非典型的ALL的骨髓和血液学表现。该病例最终的诊断为非典型急性淋巴白血病，在临床中较少见，在诊断和治疗过程中病程的发展也不是预期的典型经过，希望能为宠物临床医生再遇到此类型疾病的诊断和预后提供参考。

参考文献：略

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