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何彦林/徐勇团队合作发现并揭示神经性厌食症新的调控机制

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2024-10-19 11:14

神经性厌食症（Anorexia Nervosa, AN）是指个体通过节食等手段，有意造成并维持体重明显低于正常标准的一种进食障碍，属于高致死率的精神疾病之一【1】。其主要症状是个体对自身体态的极度关注和认知错乱、自我禁食、体重显著减轻和高强度运动，常伴有焦虑、代谢及内分泌紊乱【2】，在生理和心理上都存在严重病态。近年来，随着全球化的发展，饮食习惯发生改变以及妇女社会角色发生转变，神经性厌食症的发病率显著增加【2】。目前神经性厌食症的发病机制并不明确，治疗手段也有限【2,3】。已有的研究表明位于中脑腹侧被盖区（VTA）的多巴胺（Dopamine）神经元和位于中脑中缝背核（DRN）的五羟色胺（5-HT）神经元能够参与调控包括进食在内的动机性行为【4,5】，它们也被发现与神经性厌食症的发病机制相关【6】。然而，这两种神经元之间是如何通过神经环路来发挥作用尚不明确。

2022年5月2日，来自美国贝勒医学院的徐勇教授和路易斯安那州立大学潘宁顿生物医学研究中心的何彦林教授研究团队合作在Nature Neuroscience杂志上发表了题为 A D2 to D1 shift in dopaminergic inputs to midbrain 5-HT neurons causes anorexia in mice的研究型论文，首次报道了中脑腹侧被盖区-中缝背核（VTA→DRN）的多巴胺能神经元→5-HT神经元环路调控食欲和神经性厌食症。

研究团队首先利用转基因小鼠模型，神经环路示踪和电生理技术，证明了VTA脑区的多巴胺神经元可以投射到DRN脑区5-HT神经元（DAVTA→5-HTDRN），并发现多巴胺受体DRD1和DRD2在一部分5-HTDRN神经元上共表达。同时，他们发现低浓度的多巴胺通过结合DRD2受体从而抑制5-HTDRN神经元，而高浓度的多巴胺通过结合DRD1受体来激活5-HTDRN神经元。研究人员向DAT-CreER小鼠的VTA脑区注射光激活型敏感通道蛋白载体（AAV-DIO-ChR2），并使其成特异地功表达在DAVTA神经元上。他们结合膜片钳和光遗传学技术研究发现，在473nm蓝光激活DRN脑区多巴胺神经元纤维投射后，可以对5-HTDRN神经元产生截然不同的调节作用。低频率（2Hz）蓝光刺激可以通过DRD2受体抑制5-HTDRN神经元的活性，但是高频率（10-30Hz）蓝光则可以通过DRD1受体激活5-HTDRN神经元。更有意思的是，DRD2或DRD1受体介导的DAVTA→5-HTDRN神经元环路能够分别增加或者减少进食。

接下来，研究人员使用光纤记录系统记录了在神经性厌食症小鼠模型（Activity based anorexia, ABA）和对照组小鼠的饥饿和采食过程中投射到DRN的多巴胺神经元的钙离子信号和DRN脑区的多巴胺信号。结果显示，对照组中两种信号在禁食后显著升高而随着采食时间延长而逐渐降低。有趣的是，相对于对照组，神经性厌食症小鼠中这两种信号都一直维持较高的活性。研究团队接着使用化学遗传学选择性抑制DAVTA→5-HTDRN神经环路，发现可以部分逆转厌食症状，同时提高小鼠在神经性厌食症模型中的生存率。研究团队还利用转基因小鼠进一步将5-HTDRN神经元上的DRD1受体敲除，他们发现在敲除了5-HTDRN神经元表达的DRD1受体后，神经性厌食症小鼠的厌食症状显著减轻；如果将5-HTDRN神经元上的DRD2受体敲除后，小鼠体重显著减轻进食减少，从而更易产生厌食症状。

综上所述，本研究利用电生理学、分子遗传学、光遗传学、神经环路示踪以及基因敲除等多种技术揭示了DAVTA神经元对5-HTDRN神经元活性的双向调控机制。低浓度多巴胺通过DRD2受体抑制5-HTDRN神经元活性；高浓度多巴胺通过DRD1受体激活5-HTDRN神经元活性。DAVTA神经元通过抑制或者激活5-HTDRN神经元活性将进一步增加或者减少进食。有趣的是，该研究团队通过在神经性厌食症模型小鼠的研究发现，当DAVTA神经元对5-HTDRN神经元的调控模式由DRD2受体转变成DRD1受体时，这是导致神经性厌食症症状产生的潜在发病机制。而该团队的研究结果也显示，DRD1受体拮抗剂可以部分减轻神经性厌食小鼠模型的厌食症状，从而确定了5-HTDRN神经元上表达的DRD1受体可以作为一个治疗神经性厌食症的潜在靶点。这项研究深入揭示了DAVTA→5-HTDRN神经环路对食欲的复杂调控机制，为神经性厌食症的治疗提供了新思路。

贝勒医学院蔡星博士（现为中国科学院昆明动物研究所助理研究员）和刘海兰博士为本文的共同第一作者，路易斯安那州立大学潘宁顿生物医学研究中心的何彦林教授和贝勒医学院的徐勇教授为本文共同通讯作者，其他参与研究者包括路易斯安那州立大学冯冰博士，贝勒医学院王春梅博士，吴琦博士，伊利诺伊大学芝加哥分校徐平稳博士，德州州立大学健康研究中心休斯顿校区（UT Health Science Center at Houston）童青春博士等。

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