鼠老了，修复“肠道菌群”更慢
一日，实验室师弟端着咖啡找我闲聊：“师兄啊，上次看了你给我推荐的文章，我觉得肠道菌群还挺重要的，病人肠道菌群很影响生存和健康。”
我回复：“那是，还有很多胃肠道疾病，像艰难梭菌感染（CDI），炎症性肠病（IBD）和肠易激综合症啥的，在老年人中非常普遍，而这些疾病的诱因又和肠道菌群失调脱不开关系，所以有一个健康的肠道菌群对老年人的生活质量和健康寿命非常重要。”
“那你说肠道菌群要是失调了，就没办法去治疗吗，比如找一些正常人的健康菌群，移植到已经菌群失调的患者肠道，把菌群养好不就行了么？”
图1 粪便菌群移植（Fecal Microbiota Transplantation）示意图，将健康人的粪便破碎和过滤，只留下含有菌群的过滤液移植给患者。（修改自2019, Wang, J Formos Med Assoc）
“你很聪明嘛，这种方法叫做粪便菌群移植（FMT），FMT在治疗老年患者的艰难梭菌感染 方面是安全有效的，但移植后的 6 个月内，老年患者的复发率比年轻患者高多了。”
“那确实有可能，毕竟年轻人恢复能力和适应能力都比较强。你说菌群移植有没有什么讲究，比如菌群来源一定是找别人的吗，我能不能趁着自己健康的时候自己把自己的肠道菌群储存起来，等我肠道菌群失调的时候再移植回去？原汤化原食嘛，我自己的身体会不会更认可熟悉的菌群，会不会更有效啊？”
看着师弟连声发问，又都问到了点子上，我大喜过望，这是个做研究的好苗子啊！于是我赶紧打开了一个网页Establishment and resilience of transplanted gut microbiota in aged mice - ScienceDirect：“师弟你来看，这是2022年1月21日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所、深圳合成生物学创新研究院戴磊课题组在iScience杂志发表的题为‘老龄小鼠移植肠道菌群的建立和恢复力（Establishment and resilience of transplanted gut microbiota in aged mice）’的文章。助理研究员王莹博士、中国科学院大学硕士生汤锦辉为共同第一作者，戴磊研究员为通讯作者。共同作者包括中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所的刘欣安副研究员、王立平研究员，哈佛大学医学院的刘洋彧教授等。今天师兄心情好给你聊聊这篇文献。”
图2 论文截图
师弟看了看标题：“老龄小鼠移植肠道菌群……他们做的是老龄小鼠啊。”
“是啊，老龄小鼠才能更好地模拟老年人类嘛，他们从上海买来的一批小鼠，可是专门养到20个月那么大，大概就相当于人类60岁了。”
“他们都干了啥？”
“他们主要做了三部分，第一部分他们给下小鼠喂食了抗生素，多种抗生素联用。分了三组平行。分别是喂食清水的ctrl、喂高浓度抗生素的ABH、喂低浓度抗生素的ABD。虽然两个抗生素组的小鼠肠道菌群绝对数量上可以很快回复（图3B），但是菌群结构会被严重破坏。你看图3的CD，一直到第8周（56天）肠道菌落都没有恢复到被破坏前的水平。菌群虽然可以一定程度上自行恢复，但是很慢。”
“嗯，恢复得也确实慢，这要是人类患者，肠道菌群被破坏后等着自行恢复，估计要等很久，患者肯定会受很多折磨。”
图3 老龄小鼠肠道菌群的自动恢复过程。Ctrl意为控制组，喂食清水，ABH为喂食高浓度抗生素，ABD为喂食低度抗生素。A为实验过程示意图，实验过程持续56天（8周）；B图为三组小鼠肠道微生物的总量；CD图为三组小鼠肠道微生物的多样性，喂食清水的小鼠肠道菌群多样性高，但喂食抗生素的小鼠其肠道微生物的多样性一直到第八周都没有完全恢复。
“所以这个时候就凸显出菌群移植的必要性了，他们下一步的工作就是比较了自行恢复和菌群移植，看一下菌群移植是不是能让小鼠的肠道菌群恢复得更快。你看第二部分的图4，实验人员做了两种粪便菌群移植，一种是从北京买过来另一群2个月大的年轻小鼠，由于两组小鼠来自不同的地方，因此他们的肠道菌群是完全不同的。这样的对于抗生素处理过的小鼠来说这是“异体移植，Heterologous，FMT-H”了。”
“另一种呢？”
“另一种是研究人员已经提前储存了使用抗生素治疗前的小鼠粪便，所以称作自体移植，Autologous, FMT-A。”
“自行恢复（SR），异体移植（FMT-H），自体移植自体移植（FMT-A），也就是一共三组。”
“没错，你看图4B，C，无论是自体和异体菌群移植，肠道菌群多样性的恢复时间大大缩短，从8周加快到3周。在抗生素处理后第21天，自体和异体菌群移植分别成功地在新宿主中建立起了新的菌群状态，并且组成接近于供体的菌群组成（图4D-F）。研究者还测定了治疗前到粪菌移植后56天老龄小鼠宏基因组和结肠转录组的变化，与自行恢复组相比，异体和自体的菌群移植均可促进宿主转录组的恢复，无论选择自体或异体，菌群移植对于宿主转录组具有长期的影响。”
图4 自体或异体FMT均可促进老龄小鼠抗生素处理后的肠道菌群建立。图BC可以看出，无论是自体移植（FMT-A，紫色线条）还是异体移植（FMT-H，蓝色线条），恢复速度都比自然恢复（SR，红色线条）要快，在2第21天的时候就到达了原有水平（ctrl，黑色线）
“那我最开始想问的，自己的身体会不会更认可以前就熟悉的菌群，所以自体移植有没有什么特殊之处？”师弟对最初的疑问锲而不舍。
“你的idea很有预见性嘛！自体移植的一个优势就是抗干扰能力强。你再看图5，研究人员对接受自体或异体菌群移植后的小鼠使用了化学物质（葡聚糖硫酸钠，DSS）诱发结肠炎症，这对新建立的肠道菌群稳态来说是一种扰动。这个时候就明显看出自体和异体移植的区别了：接受自体移植的老龄小鼠，肠道菌群十分稳定，恢复过程仅被诱导的炎症短暂地扰动，第53 天后无论是诱发肠炎受体鼠（FMT-A-DSS组）还是移植后没有诱发肠炎的受体鼠（FMT-A组）其肠道菌群组成均相似，与老年供体没有显著差异（图5B）。相反，异体移植所建立的肠道菌群则不太稳定，遇到炎症干扰就很难维持稳定，肠道菌群又退回到了移植之前的失调状态，也就是移植失败（图5C）。此外研究者还做了转录组的研究，发现相比于自行恢复和异体移植组，自体移植促进微生物群功能恢复方面效果较好。这些结果都说明，菌群移植还是自体的更容易成功。”
“确实，我用久了MacOS切换到Windows都要适应好半天，生物机体这么复杂的结构，自体移植的更稳定这个也是情理之中。”
“对啊，现实生活是复杂的，没有人能保证菌群移植后病人一切平安，这提示我们万一移植后病人肠道生病是可能影响菌群移植效果的。”
图5 相比于自体FMT，异体FMT后建立的移植菌群在再次扰动后恢复力较差。在图BC中，圆点代表了小鼠的菌群，圆点距离近说明二者相似。图B中可以看到自体移植的菌群，受干扰和不受干扰的菌群最终距离很接近，而C图中，受干扰和不受干扰的菌群最终相距很远，说明异体移植很容易受到干扰
看完结果，师弟感慨“蛮有意思的，估计对老年人菌群移植会挺有帮助。”
“是啊，对于老年患者，尤其是接收异体粪菌移植的老年患者，监测粪便菌群移植的长期稳定性和后续扰动（例如约20%的患者在初始粪便菌群移植治疗后仍会出现复发性艰难梭菌感染）对于新建立菌群稳态的影响至关重要，在复杂的扰动的情况下可能需要进行多次 FMT或制定更合理的治疗策略。这项研究可以给老年人的粪便菌群移植提供了不少有意义的结果呢。”
我想起来下午要做实验，对师弟说：“有空没，看在我帮你讲文献的份上，去帮我装几盒枪头！”
师弟立马站起身：“我肚子有点难受，我去上个厕所。”
看着他急匆匆的背影纸都没拿，我想，每次叫他做实验都去厕所，这小子可能是菌群失调，急着补充健康菌群去了。
参考文献：
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3. LE ROY, T., DEBéDAT, J., MARQUET, F., DA-CUNHA, C., ICHOU, F., GUERRE-MILLO, M., KAPEL, N., ARON-WISNEWSKY, J. & CLéMENT, K. 2019. Comparative evaluation of microbiota engraftment following fecal microbiota transfer in mice models: Age, kinetic and microbial status matter. Frontiers in Microbiology, 9, 3289.
4. MAMO, Y., WOODWORTH, M. H., WANG, T., DHERE, T. & KRAFT, C. S. 2018. Durability and long-term clinical outcomes of fecal microbiota transplant treatment in patients with recurrent Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis, 66, 1705-1711.
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