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【前沿文献】抗生素在兽医牙科上的应用

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2024-11-08 04:10

作者：宠物医师网编委会

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摘要

本文结合分子生物学的最新进展，阐述牙周病及其治疗的新观点。

阐述了全身用抗菌药物对患有牙周病的动物进行给药的具体适应证和禁忌证。

要点概况

1 过度使用和滥用抗菌药物被认为是导致细菌耐药性的主要原因，这导致以前为人类和兽医患者提供救命治疗的药物无效。

2 抗菌药物应保留用于治疗已知细菌病因的严重感染，而不是预防可能的感染。

3 狗和猫的口腔中存在近 1000 种不同的微生物，但宿主的免疫监视机制可以容忍它们，它们不会在健康动物中引起疾病或炎症反应。

4 当口腔环境因宿主和微生物因素而发生变化，导致微生物组成发生改变（菌群失调）时，免疫耐受性就会被破坏，从而导致炎症反应。

5 牙周炎是一种破坏性的炎症过程，全身性抗菌治疗对其效果有限。牙周炎的治疗包括手术清创，全身性抗菌药物不应作为手术治疗的替代品。

6 预防性抗菌治疗不应针对患病口腔组织中可能滋生的致病菌种，而应针对与菌血症和感染性心内膜炎最相关的病原体。

7 在犬猫中，口腔手术后发生感染性心内膜炎的风险极低，对于不被视为高风险的患者，无需进行预防性抗菌治疗。

8 对于高风险患者，应在口腔手术前30至60分钟开始静脉预防性抗菌治疗，并应根据药物的半衰期在术中重新给药。牙科术后进行抗菌治疗很少见，也不推荐。

口腔和牙齿疾病是当今小动物兽医实践中最常见的健康问题之一。尽管有所改善，但兽医学校对兽医牙科的教育和基本口腔外科技能的指导仍然不足。因此，实习医生经常从同事那里学习如何行医，而这些同事本身可能没有接受过口腔医学和外科方面的培训。

有关牙周病治疗的旧观念仍然根深蒂固，特别是在抗生素使用方面。过度使用和滥用抗菌药物被认为是细菌耐药性的主要原因，这导致以前提供救命治疗的药物无效。最近的一项系统评价估计，2019年有495万人因抗菌素耐药性而死于细菌性疾病，因此，所有医疗保健提供者都有责任将抗菌药物视为宝贵的资源，应将其保留用于治疗已知细菌病因的严重感染，而不是预防可能的细菌感染。

一牙科使用抗生素的历史

使用自 20 世纪 60 年代以来，人类口腔炎症部位一直培养出革兰氏阴性厌氧菌，包括牙龈卟啉单胞菌、福赛斯坦纳菌和齿密螺旋体，这些微生物被认为是牙周炎的“病原体”。5药敏试验表明，阿莫西林和克林霉素是有效的抗生素，因此，牙医经常为人类患者开这些药物。伴侣动物的牙周病变中也培养出革兰氏阴性菌（卟啉单胞菌属），这表明人类和动物的牙周炎可能有共同的病因。然而，人们很快发现，牙周炎不能像其他符合柯赫法则（证明微生物与疾病之间存在因果关系的必要标准）的疾病一样，仅靠抗生素就能治愈。此后，人们提出了几种解释牙周炎发病机制的理论；然而，尚未可以有一个假设被普遍接受。

二口腔微生物群

“微生物群”的最初定义是指在特定位置上或特定位置内所有微生物的基因和基因组的集合。从概念上讲，该术语已经演变，现在人们认为微生物群存在于特定环境中的多个物种群落中，这些物种相互竞争资源，但也共享遗传信息，包括毒力因子和抗菌素耐药性基因。微生物组中物种的相对丰度受宿主局部条件的影响，也可能影响宿主对其存在做出的反应。

1 口腔微生物研究进展

过去的20 年，分子生物学和生物信息学的进展促进了人们对健康口腔中本土微生物的重新认识，并改变了人们对口腔健康转变为炎症的条件的理解。虽然标准细菌培养只能检测体外人工培养基中容易生长的生物，但基因测序技术可以根据其独特的 RNA 或 DNA 序列检测和分类鉴定体内受污染环境中的微生物物种。该技术已证明，哺乳动物宿主的健康口腔中居住着数百种不同的细菌物种，以及古细菌、真菌、原生动物和病毒。基因序列分析已导致检测出以前未培养的微生物，从而能够更准确地评估特定环境中微生物生命的丰富度（物种总数）和多样性（每种物种的相对丰度）。

尽管细菌是口腔中数量最多、研究最深入的生物，但最近也有关于古细菌、真菌和病毒的独立培养多样性调查研究。人们在人类和动物物种中研究了口腔健康患者与各种口腔疾病患者的口腔微生物群落组成。在一项研究中，在患有和不患有牙周病的狗中检测到了总共 714 种细菌的基因序列。在一项对患有和不患有牙本质吸收的猫的调查中，检测到了总共 441 种细菌类群的序列。在撰写本文时，扩展的人类口腔微生物组数据库包含在人类口腔中发现的大约 750 种物种级口腔类群的基因序列，其中只有 57% 已被正式命名，30% 仍有待研究。

2 口腔微生物与宿主的关系

健康的口腔中含有大量和多种微生物，它们与宿主共存，但不会引起炎症或疾病的临床症状。虽然许多解释这一现象的机制尚未完全了解，但人们认为，共生微生物与宿主免疫监视之间存在串扰，这使得本土微生物得以生存而不会引发炎症反应。

这种共生关系涉及共生微生物和宿主的适应，使双方受益。作为对合适栖息地和营养的回报，共生物种通过限制附着点和竞争营养，为宿主提供了抵御外源物种定植的“第一道防线”，从而使宿主受益。一些共生细菌表达直接抑制外源物种生长的抗菌分子（细菌素）。同时，口腔黏膜中的宿主调节性 T 细胞（Treg 细胞）具有模式识别受体，可以区分共生物种和外源微生物。根据接收到的信号，Treg 细胞可以表达抑制促炎介质分泌的细胞因子以维持体内平衡，或者可以通过释放促进额外免疫细胞募集的细胞因子来启动炎症反应。

3 影响因素

微生物群内的条件是动态的，不同物种的相对丰度会随着局部环境条件的变化而变化。年龄（即新生儿与成人）、全身健康（例如糖尿病、传染病）、口腔卫生和饮食是可以影响口腔微生物群组成的宿主因素的例子。可以影响口腔环境局部条件的微生物因素的例子包括氧气和其他营养物质的消耗、代谢废物的积累和 pH 值的变化。这些因素推动微生物群成分之间的竞争，从而影响其组成。舌头表面、颊粘膜和腭皱以及牙齿的龈上和龈下表面各自代表一个独特的环境生态位（生物地理学），由不同的微生物群占据。

4 生存与保护

口腔微生物群以生物膜的形式附着在牙齿和口腔软组织表面。生物膜是一种保护性的三维屏障，由微生物群成分表达的蛋白质、脂质、多糖和 DNA 组成，被称为细胞外聚合物基质 (EPM)。生物膜的形成过程非常迅速，因为先锋物种附着在特定的口腔表面，随后是次级定植者的共同聚集，从而使生物膜成熟和扩张。生物膜保护嵌入的微生物群落免受机械破坏、局部消毒剂扩散和无法穿透 EPM 的全身抗生素的影响。与同一物种的浮游（自由生活）生物相比，生物膜内的细菌生长较慢，基因表达也发生了改变。由于抗菌药物的最低抑菌浓度是基于体外培养的细菌细胞，因此推荐剂量和使用时间指南通常无法达到针对生物膜内细菌的致死药物浓度。

附着在牙齿龈上和龈下表面的生物膜会随着时间的推移而积累，并矿化为牙结石。当生物膜被唾液中的磷酸钙盐饱和时，牙结石就会形成，随着一层层活体生物膜覆盖矿化表面和孔隙，牙结石会变厚，进而矿化。

5 常见细菌种类

尽管大量微生物通过进食、饮水、梳理毛发和其他行为进入口腔，但只有某些微生物群体进化出了独特的适应能力，使它们能够在恶劣的口腔环境中附着、生存和繁殖。基因测序技术已证实，在不同宿主的口腔中仅能持续检测到少数细菌门。尽管在门级别上相似，但不同哺乳动物宿主物种之间的口腔微生物组的物种组成存在显著差异。例如，狗口腔中只有 16.4% 的细菌类群与人类口腔细菌的基因序列相匹配。健康人类口腔中最丰富的细菌是革兰氏阳性需氧菌，包括口腔链球菌和血链球菌。相比之下，狗健康口腔中最丰富的细菌类群是革兰氏阴性厌氧菌，包括牙龈卟啉单胞菌、莫拉氏菌、伯格氏菌和奈瑟菌。在患有牙周炎的人类患者中，最丰富的细菌类群是革兰氏阴性厌氧菌，包括牙龈卟啉单胞菌、福赛西亚菌和齿垢丝菌。在患有牙周炎的狗中，最丰富的细菌类群是革兰氏阳性厌氧菌（犬消化链球菌）和革兰氏阴性厌氧菌（牙周卟啉单胞菌）。观察到一种宿主中与健康相关的类群是另一种宿主中与疾病相关的类群，这表明将类群归类为“致病”可能过于简单化。此外，“致病”物种通常在没有疾病的情况下发现，而与健康相关的物种通常出现在牙周炎部位。

6 在牙周病中的作用

长期以来，人们一直认为某些细菌物种是牙周炎中引发宿主炎症反应的原因。然而，这种观点正在转向一种观点，即牙周炎是一种多因素疾病，涉及口腔微生物群落和宿主免疫监视之间的复杂相互作用。牙周组织破坏不仅仅是由特定细菌物种的存在引起的，而是宿主炎症级联和微生物群落协同作用的结果，微生物群落的组成因局部环境变化（菌群失调）而改变。

牙龈炎是一种可逆性炎症反应，仅限于牙龈组织，与附着丧失无关。牙龈炎并不总是会发展为牙周炎，但牙龈炎在牙周炎中很常见。牙周炎是一种更具破坏性的过程，牙齿附着装置的组成部分，包括牙龈、牙槽骨、牙周韧带和牙骨质，会受到不可逆的损伤。已确定大多数组织破坏是宿主炎症反应的结果，其中死亡的中性粒细胞会释放强力的细胞内酶，如胶原酶和弹性蛋白酶，这些酶会导致宿主结缔组织的降解。导致牙周炎的过程被描述为“持续不断的正反馈循环”，其中炎症和蛋白水解提供了丰富的环境，有利于最适合在这些条件下茁壮成长的微生物物种的生长，进而导致进一步的组织破坏和炎症。

三兽医牙科中的抗菌药物管理

牙龈炎和牙周炎是炎症性疾病，抗菌治疗既不能预防也不能有效解决由微生物群和宿主之间的稳态破坏引起的炎症。此外，嵌入保护性生物膜的大量口腔菌群限制了全身抗菌药物在牙周病治疗中的益处。

1 牙周炎的抗菌治疗

龈下刮治和根面平整术 (SRP) 仍然是人类和动物轻度至中度牙周炎的普遍接受的治疗方法。并且有相互矛盾的证据证明辅助使用全身抗菌药物是否能提供实质性的临床益处。例如，2022 年发表的一项系统评价和荟萃分析比较了单独使用 SRP 与 SRP 加辅助阿莫西林和甲硝唑治疗人类侵袭性牙周炎的效果。研究标准包括探查深度和平均临床附着水平的变化。与不使用抗生素的 SRP 相比，使用辅助抗生素后探查深度减少的总体平均差异为0.42 毫米，临床附着水平的平均改善为1.04 毫米。虽然具有统计学意义，但1毫米的改善值对于临床益处值得怀疑。

2 牙科手术抗菌预防指南

除了在治疗牙周病方面具有有限的价值外，全身性抗菌药物通常用于预防接受各种牙科和口腔外科手术的人类和兽医患者。在这种情况下，预防是指对个体施用抗菌药物，以减轻根据病史、临床判断或流行病学知识预期的患病或感染风险。对人类患者的多项审查评估了用于预防口腔菌血症和感染性心内膜炎 (IE) 的抗菌药物的风险收益比与药物不良反应和抗菌素耐药性增加的风险。根据迄今为止的证据，美国心脏协会 (AHA) 和美国牙科协会 (ADA) 已向牙医发布了指南，建议预防性抗菌药物既不是必需的，也不推荐，除非是高风险患者，例如患有某些潜在心脏病或有关节置换手术细菌感染史的患者。

美国猫科动物从业者协会和美国动物医院协会赞助的 2022 年抗生素管理指南指出，“全身性抗菌药物通常不适用于常规牙科预防或拔牙后。在牙周炎病例中，全身性抗菌药物不能替代手术治疗。在大多数根尖周牙根脓肿病例中，清创感染组织足以控制感染。”研究表明，任何类型的口腔活动都可能引发短暂性菌血症，包括咀嚼、刷牙和使用牙线。因此，对于绝大多数患者来说，发生与拔牙等牙科手术相关的并发症（例如 IE）的风险较低。

3 牙科患者感染性心内膜炎的风险

在狗和猫中，IE的发病率也很低 (<0.5%); 然而，这种疾病很难诊断，通常与高发病率和死亡率相关。一项比较研究表明，在76只被诊断为 IE 的狗中，没有一只在诊断出心内膜炎之前的3个月内接受过牙科或口腔手术。同样，在最近的3项回顾性研究中，牙科治疗并未被确定为感染性心内膜炎犬猫的诱发风险因素。例如，在三级转诊中心接受治疗的12万只狗中，15年间有233只狗被诊断出患有 IE（患病率为0.09%）。与狗 IE 相关的主要细菌是革兰氏阳性球菌（假中间葡萄球菌、犬链球菌和金黄色葡萄球菌）和革兰氏阴性杆菌（大肠杆菌）。在该研究中，15% 的 IE 病例中检测到了巴尔通体。

4 在高风险牙科患者中使用抗菌疗法

几乎没有证据表明IE是接受牙齿清洁或拔牙手术的兽医患者的常见临床问题。尽管如此，如果预防性抗菌治疗被认为适用于高风险的兽医患者，则治疗应针对最有可能与菌血症和 IE相关的生物体，而不是与牙周病相关的假定病原体。

为了预先降低菌血症的可能性，应在口腔手术前 30 至 60 分钟静脉注射适当的抗菌药物。虽然氨苄西林和克林霉素通常对革兰氏阳性细菌（如葡萄球菌和链球菌）有效，但这两种药物对革兰氏阴性大肠杆菌都不是特别有效。头孢唑林是第一代头孢菌素，由于其对链球菌和大多数产 β-内酰胺酶的细菌有效，并且对革兰氏阴性菌有中等效果，因此是一种很好的选择。在静脉注射术前剂量后，应根据其半衰期在术中重新使用相同的药物。对于时间依赖性药物，如氨苄西林和头孢唑林，建议在手术过程中每2小时静脉注射一次。但对于大多数不属于高风险类别的犬猫，在洁牙、拔牙或其他类型的口腔手术后，支持抗菌治疗需要的证据有限。因此，术后抗菌治疗很少见且不推荐。

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