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注意力缺陷多动障碍的药物治疗研究进展

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2024-09-25 15:30

来源：中国现代应用药学杂志作者：.罗景慧等

注意力缺陷多动障碍 (attention deficit/ hyperactivity disorder，ADHD)是儿童和青少年最常见的精神障碍问题，亦可见于成年人群，由 Wood等于1976 年首次报道。ADHD 的发病率儿童为3%~7%，成人为4%~5%，且儿童时患 ADHD 者将有50%~70%持续至成年期。

ADHD 为精神障碍性疾病，常见症状主要表现为不能集中注意力或缺乏专注能力、活动过度、难于安静、行为冲动、鲁莽、处事不假思索、常丢失书本和玩具、容易厌烦、不遵守规则、喜欢打断或侵扰他人、爆发性发声、污秽语言和危险行为，常伴发多种精神障碍如焦虑症、抑郁症、双相情感、反社会人格、物质滥用和药物依赖。

ADHD 若得不到适当治疗，对儿童的学习能力、与朋友及家人的关系均会产生不良影响，且不能治愈并相伴终身，对个人、家庭和社会产生深远的负面效果和沉重的经济负担，因此，近年来越来越引起临床工作者的关注。

ADHD 是一种慢性病，与遗传、生理、教养及某些环境因素有关，其病理生理学机制尚未得到阐明，可能与中枢网状结构功能异常、多巴胺能、去甲肾上腺素能、5-羟色胺能神经元系统功能失调有关。临床处理 ADHD 以药物治疗和行为治疗为最基本、最重要的治疗方法，而药物治疗是首选方法，因为行为治疗只适用于轻症患者，对于行为治疗无效的患者或中度、重度患者，需要采用药物治疗的方法。

目前治疗 ADHD 的药物种类较多，但疗效千差万别，应用时差强人意，因此，ADHD治疗药物的研究开发与合理使用一直是临床医药工作者的热点课题。笔者对 ADHD 治疗药物及用药方法综述如下。

1 精神兴奋药

精神兴奋药物可防止基底节等处儿茶酚胺的再摄取，并促进其释放，使突触间隙儿茶酚胺水平提高，从而促进认知的完成和注意力集中，减轻患者的攻击、偷盗、斗殴等反社会行为，即使多动症状没有改善，攻击行为也可完全控制，且疗效可以保持，但会导致食欲减退、失眠、成瘾和抑制体格发育等问题，影响了临床应用。

1.1 哌甲酯(Methylphenidate，利他林，Litalin) ：哌甲酯通过促进多巴胺释放、减少多巴胺再摄取及抑制单胺氧化酶活性而起作用，可显著减少多动行为，增加注意力集中能力，有效改善 ADHD的核心症状，为治疗 ADHD 的首选药物。在美国治疗ADHD 的儿童中 90%以上服用本品，在国内，是治疗 ADHD 最常选用的药物。

近年来，本品的新剂型如控释剂、缓释剂、透皮剂等发展较快，控释剂型于 2005 年 6 月在我国上市。本品一般从小剂量开始，每日 5~10 mg，口服 1~2 次，逐周增量，每日用量不超过 60 mg，观察 1 个月无效停用并换药。本品起效快，维持时间 8~9 h。常见不良反应有厌食、腹痛、头痛、失眠、心动过速等，偶见抽动，长期使用可致体重下降，生长发育迟缓，未见成瘾的报道。

1.2 莫达非尼(Modafinil) ：莫达非尼通过作用于中枢神经系统 5-羟色胺受体，抑制 γ-氨酪酸(GABA)的释放，同时，高度选择性激动大脑节后神经元 α1-肾上腺素能受体，敏化去甲肾上腺素神经递质的作用，选择性地激活丘脑下部与调节正常睡眠周期相关的部位，调节警醒状态和清醒-睡眠周期，在保持注意力、记忆力、学习能力、大脑的可塑性、增强觉醒能力和神经保护性中起着非常重要的作用，1998 年被美国 FDA 批准上市，2006 年 4 月被 FDA 批准用于儿科 ADHD 患者。

1.3 匹莫林(Pemoline) ：匹莫林可提高中枢去甲肾上腺素含量，具有温和的中枢兴奋作用，并有弱拟交感作用，对儿童多动症疗效好。剂量为每日 1次，每次20 mg，晨服，如果效果不显著，可逐渐增加剂量，1 日总量不超过 60 mg，为避免失眠，不应下午服药，6 岁以下儿童禁用。偶可产生致死性肝脏毒性作用，目前不作为临床常规用药。

1.4 文拉法辛(Venlafaxine) ：是新型选择性 5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂，属于双通道抗抑郁药，低剂量抑制神经元末梢对 5-羟色胺的再摄取，高剂量抑制神经元末梢对去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取功能，能使突触间隙的 5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等儿茶酚胺递质浓度增加而发挥作用，减少对立违抗行为，增强注意力，从而对 ADHD起到控制和改善作用。开始剂量 12 岁以下为每日1次，每次 25 mg，12 岁以上为每日 1 次，每次50 mg，7 d 内逐渐增加剂量至每日 100~150 mg。由于本品具有抗胆碱作用，可引起口干、便秘、排尿困难等不良反应。

1.5 安非他明类药物：

1.5.1 右旋安非他明：(d-Amfetamine，AMF) AMF作用于大脑皮层和网状激活系统，刺激大脑分泌儿茶酚胺，儿茶酚胺刺激肾上腺素受体，使去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺等神经递质大量分泌，从而产生兴奋中枢的作用，表现为机灵警觉、欣快作用，明显改善ADHD 症状。开始剂量为每日1 次，晨服，小于6岁的儿童每次2.5 mg，6~12 岁儿童每次 10 mg，青少年每次20 mg，剂量逐渐增加至维持量0.5~1 mg·kg−1·d−1。由于 AMF具有高度提神效果，能兴奋情绪，使疲劳感消失，因此，较易产生习惯性、成瘾性，引起滥用，同时，AMF 仅是使人暂时保持清醒，并不能恢复体力，因此服用者虽不觉得累，但体力却一直透支，一旦停药就会非常疲惫、嗜睡，长期服用或服用高剂量，人会变得过度警觉，甚至疑神疑鬼，出现妄想，引发安非他明样精神病发作，从而限制了其临床应用。

1.5.2 二甲磺酸赖右旋安非他明(Lisdexamfetamine dimesylate，LDX) 英国制药公司 Shire 和 New River Pharma 公司合作研究开发并于 2007 年 7 月由美国FDA 批准的 LDX 是用于 ADHD 治疗的前药型精神兴奋药。LDX 属无治疗作用的前体药物，由右旋AMF 与 L-赖氨酸以共价键结合而成，口服后在胃肠道内被迅速转化释放出右旋 AMF，发挥作用，用于治疗 6~12 岁儿童及成人 ADHD，对ADHD 症状有显著改善作用，剂量为每日1 次，每次30 mg。LDX 作为前药使用，大大减少 AMF 样精神病发作，等比剂量的欣快感减弱，降低药物滥用的可能，主要不良反应有食欲减退、入睡困难、口干等。

2 抗抑郁症药物

2.1 三环类抗抑郁药：当临床使用2 种精神兴奋药无效，或精神兴奋药治疗伴发失眠、惊厥时，可选用三环类抗抑郁药。三环类抗抑郁药是二线抗 ADHD 的药物，对儿童ADHD 有确切的疗效，作用时间较精神兴奋药长，且无行为反跳现象、成瘾性，不良反应少且轻；但是，大剂量长期用药也会产生不良反应，如口干、便秘、头痛、胃不适或嗜睡。

2.1.1 米帕明(Imipramine，丙米嗪) ：米帕明主要阻断去甲肾上腺素、5-羟色胺在神经末梢的再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高，促进突触传递功能而发挥抗 ADHD 作用。剂量依年龄而定：6~7 岁为25 mg，8~11 岁为25~50 mg，11 岁以上为50~ 75 mg，睡前口服，疗程以 3 个月为限。

2.1.2 阿米替林(Amitriptyline) ：阿米替林的药理学特性及临床应用与米帕明极为相似，其对 5-羟色胺再摄取的抑制作用明显强于对去甲肾上腺素再摄取的抑制；具有明显镇静、催眠和抗胆碱作用。每日1 次，从25 mg 开始逐渐增加剂量，最大剂量可用到150 mg，由于镇静催眠作用显著，因此，建议睡前口服。口服后稳定地从胃肠道吸收，但剂量过大可延缓吸收。

2.2 去甲肾上腺素摄取抑制药：

2.2.1 去甲替林(Nortriptyline)：去甲替林是阿米替林的体内代谢产物形式，其药理作用与阿米替林相似，但其抑制去甲肾上腺素再摄取远强于对5-羟色胺的再摄取，起效比其他三环类抗抑郁药快。与母药阿米替林相比，其镇静、抗胆碱、降低血压作用及对心脏的影响和诱发惊厥作用均较弱，可引起体位性低血压和心率加快。

2.2.2 马普替林(Maprotiline) ：马普替林为选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，对5-羟色胺再摄取几乎无影响，抗胆碱作用、镇静作用、对血压、心脏的影响与米帕明类似，延长Q-T间隔、增加心率远比阿米替林弱，对睡眠的影响与米帕明不同，它延长快波睡眠时间。开始口服剂量每日3次，每日25~75 mg；逐渐增加到每日150 mg，对于严重病例，最大可用到每日225 mg，亦可晚间1次顿服，用药2~3周后可发挥最大疗效。

2.2.3 瑞波西汀(Reboxetine) ：瑞波西汀高度选择性抑制去甲肾上腺素再摄取，使神经突触间隙可利用的去甲肾上腺素浓度增高，有效改善去甲肾上腺素能神经传导，本品在化学上与三环类抗抑郁药无关，对5-羟色胺、多巴胺再摄取位点没有亲和力，对肾上腺素能、组胺或胆碱M受体亲和力极低，因此，对心血管、中枢无影响，不表现出心血管和镇静催眠等不良反应。开始剂量为每次4 mg，每日2次，口服，如果需要，可逐渐增加剂量，在3~4周后增至每日10 mg。

2.2.4 阿托西汀(Atomoxetine ，托莫西汀，Tomoxetine) 阿托西汀是美国 FDA 批准用于治疗ADHD 的第一个非精神兴奋类药物，高度选择性与神经突触前膜上去甲肾上腺素再摄取转运体结合，抑制去甲肾腺素再摄取，使突触间隙中递质浓度增加，同时，增加前额叶皮质的多巴胺活动，有效改善患者的精神活动和认知功能。阿托西汀为那些对一种或一种以上兴奋类药物无反应或不耐受的ADHD 患者提供了新的治疗选择，有效消除ADHD急性期的焦虑、注意力不集中、多动、冲动、对立性违抗等表现，且不良反应罕见、安全性好，没有滥用的倾向。开始剂量每日晨服 1 次，每次0.8 mg/kg，逐渐增加剂量至1.8 mg/kg/d。

2.3 5-羟色胺再摄取抑制药-氟西汀(Fluoxetine，百忧解)：氟西汀是一种强效选择性5-羟色胺再摄取抑制药，其能有效抑制神经元从突触间隙中摄取 5-羟色胺，增加间隙中可供实际利用的 5-羟色胺水平，比抑制去甲肾上腺素摄取强200 倍，对肾上腺素受体、组胺受体、GABA 受体、胆碱 M 受体、5-羟色胺受体几乎没有亲和力。开始剂量为每日20 mg，每日 1 次，有效维持剂量为每日20~40 mg，早饭后服，可有效改善行为活动，消除注意力缺陷多动障碍症状。

3 抗精神病药

3.1 氯丙嗪 (Chlopromazine) ：氯丙嗪阻断多巴胺受体、肾上腺素-α受体、5-羟色胺受体，能迅速控制兴奋躁动状态，逐渐消除幻觉及妄想等症状，恢复理智，减少攻击行为，使之驯服并易于接近，情绪安定，生活自理，主要用于精神兴奋药无效的 ADHD 伴发破坏性行为的患者。开始剂量为每日 2~3 次，每次 12.5 mg，渐增量至每日 100～200 mg。

3.2 利培酮 (Risperidone)：利培酮与 5-羟色胺受体和多巴胺受体有很高的亲和力，轻度抑制肾上腺素-α1受体和组胺受体。开始剂量为每日 1 次，每次 0.25 mg，逐渐增加剂量，于7~14 d 内将剂量调整到每日1次，每次 0.5~2 mg。口服吸收良好，不受食物影响，但是，首关消除明显，生物利用度为 66%。药物主要在肝脏代谢，代谢产物9-羟基利培酮仍具有药理学活性，对ADHD 的抽动障碍症状疗效颇佳。常见不良反应较多，包括失眠、头晕、口干、疲劳、注意力下降、皮肤过敏、体重增加、直立性低血压、心动过速和迟发性运动障碍。

3.3 阿立哌唑(Aripiprazole) ：阿立哌唑于 2002 年 11 月获美国 FDA 批准上市，通过对多巴胺受体和血清素 5-羟色胺 1A 型受体的部分激动活性以及对血清素 5-羟色胺 2A 型受体的拮抗活性共同介导，控制精神症状，被称为第一个“多巴胺-5-羟色胺系统的稳定剂”，具有不良反应小、依赖性小、耐受好、疗效高等特点。开始剂量和目标剂量为每日10 或15 mg。

3.4 奥氮平 (Olanzapine)：奥氮平是在氯氮平的基础上以结构改造研发而成，1996 年获美国 FDA 准许上市。奥氮平不仅抑制多巴胺受体，同时，与 5-羟色胺受体结合，且与 5-羟色胺受体的亲和力远远超过与多巴胺受体的亲和力。奥氮平用于多动症的治疗，对于消除抽动-秽语综合征尤为有效[23]。开始剂量为每日10 mg，剂量范围在每日 5~20 mg 之间，每日 1 次。常见不良反应有瞌睡、体重增加、一过性转氨酶升高、头晕、口干、便秘和轻度锥体外系反应等。

3.5 氟哌啶醇 (Haloperidol) ：氟派啶醇对多巴胺受体、肾上腺素能 α 受体、5-羟色胺受体等多种受体具有阻断作用，其中对多巴胺受体的选择性最大。用于治疗多动症。每次 1~2 mg，每日 2~3 次。

4 单胺氧化酶抑制药-司来吉兰(Selegiline) ：单胺氧化酶抑制剂能抑制多巴胺的降解，加强脑中多巴胺能神经元的功能，改善患者精神活动。司来吉兰是新型单胺氧化酶抑制药，不仅抑制多巴胺降解，而且其在体内代谢为安非他明还可以抑制多巴胺的再摄取，因而，对ADHD 有显著疗效。Akhondzadeh 等对ADHD 患儿进行随机对照研究表明，小于5 岁儿童司来吉兰每日晨服5 mg、大于5 岁者每日晨服10 mg，可有效消除患者ADHD 症状，疗效与哌甲酯相似，且不良反应较哌甲酯组少而轻，表明司来吉兰是治疗 ADHD 的安全有效药物之一。

5 肾上腺素 α2受体激动药：可乐定、胍法新等中枢性降压药通过兴奋延髓背侧孤束核突触后膜的 α2受体，激活去甲肾上腺素介导的负反馈调节机制，抑制去甲肾上腺素的释放，同时激活抑制性突触前受体，刺激 GABA 的释放，产生增加觉醒度、减轻活动行为的作用，有效改善 ADHD 共患睡眠障碍、抽动征、多动秽语综合征、冲动、激惹、违抗、攻击行为等，主要用于一线和二线药无效的患者，但是，治疗效果不如精神兴奋药，为 ADHD 的三线治疗药物。开始剂量为每日 0.05 mg，睡前服用，依临床疗效状况，逐渐增加剂量，最大量至每日 0.15~0.3 mg，3~4 次分服，用药过程须监测血压，防止严重体位性低血压的发生。

6 中药类

6.1 滋肾柔肝的中药疗法：中医认为，肾虚肝亢、脾虚肝旺是 ADHD 的主要病理机制。肾藏精，为生长发育之本，肾虚肝亢，表明肾精不足，脑海空虚而神志失充善忘，肝肾同源，阴精亏损；肝阳偏亢，则多语多动、冲动任性、自控能力低下、烦躁易怒、注意力不集中、学习困难，因此，ADHD 的发病与肝、肾两脏关系密切。有鉴于此，ADHD 的治疗以滋肾柔肝为主。静灵口服液由熟地、淮山药、山茱萸、女贞子、五味子、茯苓、茯神、远志、龙骨、丹皮、泽泻等药组成，方中熟地入肝肾二经，滋阴填精；龙骨安魂镇惊、灵神定志、固精潜阳；远志补心肾，强志安神；五味子收敛固摄、强阴益精；女贞子补益肝肾；丹皮、泽泻泻心肝肾三脏伏火，临床研究表明，静灵口服液单独应用或与哌甲酯联合应用于小儿ADHD，疗效显著好于哌甲酯单独应用的情况，且不良反应减少。杞菊地黄丸用枸杞子、熟地黄、山茱萸滋补肝肾阴精为君药；山药健脾养心为臣药；茯苓淡渗利湿并助山药之健运，菊花平肝潜阳，牡丹皮、泽泻降肝肾之虚火，共为佐药，有效消除多动、注意力涣散的症状，作用比哌甲酯持久，且安全性高[28]。益智宁神口服液选用熟地滋补肾阴，黄芪补脾益气，白芍、龙骨养阴平肝潜阳，五味子养心滋肾安神，远志、石菖蒲安神益智开窍，诸药配伍具有健脾滋肾、平肝潜阳、宁神益智作用，治疗 ADHD 的疗效与哌甲酯相当，但未见任何不良反应。

6.2 化痰解热中药疗法：痰热内生，痰火互结，心神被扰而引起注意力不集中、小动作过多的症状与中医中脏躁、躁动、失聪、健忘证相似。以黄连温胆汤化痰清热，加全瓜蒌以增清热化痰之功，石菖蒲、郁金、远志、珍珠母宁心安神，配柴胡、生龙牡以平肝疏肝，有效改善ADHD，且未再发作。

7 结语

ADHD 的药物治疗只是 ADHD 治疗的主要措施之一，由于 ADHD 的病理生理学机制复杂且尚未明了，因此，任何单一的药物治疗均难以达到显著持久的效果，需要综合治疗，才能安全有效。化学药物中精神兴奋药是首选药物，虽然起效快，但作用短暂，长期用药不良反应多，停药复发率高；中药治疗 ADHD 虽然起效慢，但作用恒定而持久，不良反应少，因此，化学药物与中药的有效联合应用应该是 ADHD 治疗的必由之路。

参考文献略

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