fstl1基因调控小胶质细胞功能在神经炎症诱发小鼠抑郁症模型中的作用及机制研究
fstl1基因调控小胶质细胞功能在神经炎症诱发小鼠抑郁症模型中的作用及机制研究
抑郁症又称抑郁障碍,是一种由多因素参与诱发的慢性精神类疾病。其患病率高、较难治愈且易导致自杀行为,严重威胁着人类的生命安全。抑郁症的发病受到遗传、心理和社会环境等多因素的影响,其病理机制众说纷纭,神经炎症假说在近年来越来越受到关注。卵泡抑素样蛋白1(Follistatin-like protein 1,FSTL1)是一种炎症相关蛋白,参与肿瘤、心血管疾病、关节炎等多种疾病的发生发展,但在神经系统中发挥何种作用,是否参与抑郁症的发生发展等问题尚不明确。因此,本文聚焦FSTL1在神经炎症模型介导的抑郁症中的作用,进一步探究抑郁症的神经炎症机制,为抑郁症的临床治疗提供理论基础和科学依据。本文通过建立脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)神经炎症诱导的抑郁模型,使用fstl1基因敲低小鼠、腺相关过表达病毒以及BV2和HT22细胞系,通过行为学、分子生化及细胞实验探究FSTL1对神经炎症模型诱导的抑郁样行为和小胶质细胞激活的调节作用及可能机制。本文主要结果如下:(一)FSTL1与神经炎症模型诱导的不同性别小鼠抑郁样行为相关性1.LPS显著降低小鼠的体重,雄性小鼠在悬尾实验、强迫游泳实验和旷场实验中表现出焦虑抑郁样行为,但对于雌性小鼠的影响并不明显;2.LPS能够增加雄性小鼠海马体FSTL1 m RNA水平,但对雌性小鼠FSTL1m RNA水平无影响。且雄性小鼠在悬尾实验、强迫游泳实验中静止不动时间随着海马体FSTL1 m RNA水平升高而增加;3.LPS能够增加雄性小鼠海马体及前额叶小胶质细胞激活数量。(二)FSTL1对LPS模型小鼠抑郁样行为及小胶质细胞活化的调节作用1.fstl1基因敲低能够降低雄性LPS建模小鼠在悬尾实验、强迫游泳实验的静止不动时间,同时改善了小鼠在旷场实验中的表现;2.LPS建模后,fstl1基因敲低雄性小鼠海马小胶质细胞激活数量低于野生型小鼠,过表达FSTL1雄性小鼠海马激活数量则高于对照病毒组小鼠。(三)FSTL1在炎症模型诱导小胶质细胞活化对神经元细胞的影响1.LPS增加了BV2细胞内和培养基中FSTL1水平以及培养基中IL-1β水平,且LPS组的条件培养基导致HT22细胞存活率明显下降;2.敲低FSTL1的BV2细胞孵育LPS后培养基中FSTL1、IL-1β水平降低,且条件培养基不会导致HT22细胞死亡。基于以上结果,本文主要结论为:1.神经炎症模型雄性小鼠的抑郁样行为及小胶质细胞激活增多与海马体中FSTL1 m RNA水平成正相关。2.敲低FSTL1能够改善神经炎症模型雄性小鼠的抑郁样行为及小胶质细胞的激活数量。3.FSTL1能够通过调节BV2小胶质细胞的激活及炎症因子分泌水平从而影响HT22神经元细胞的存活。综上所述,本研究阐明了FSTL1调节小胶质细胞激活可能是炎症导致抑郁症的机制,为阐明抑郁症的发病机制和临床治疗靶点提供了实验数据和理论基础。
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